Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypocortisolismus
Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden. Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.
Glukosemetabolismus
Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosedysregulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen, die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneter medizinischer Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor intensiviert werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
·In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von > 500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z. B. bei kongenitalem Long-QT-Syndrom.
·klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.
·Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder andere Substanzen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen können.
·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
Die Überwachung eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ist ratsam, und es wird empfohlen, vor Beginn der Signifor-Behandlung und wenn klinisch angebracht ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Signifor-Behandlung korrigiert werden und sollen während der Behandlung periodisch überwacht werden.
Leberfunktionstests
Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3x ULN und Bilirubin-Werte über 2x ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.
Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten sollten diese Werte mit einer zweiten Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor abgebrochen werden:
bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5x ULN
bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.
Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase
Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
Hypophysenhormone
Ein Mangel hypophysärer Hormone ist eine häufige Folge von transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach der Behandlung mit Bestrahlung der Hypophyse. Patienten mit Morbus Cushing mit persistierendem oder rezidivierendem Verlauf können deshalb einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor Beginn der Signifor-Behandlung und periodisch während der Behandlung, wie klinisch angebracht, überwacht werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik Präklinische Daten). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
Die therapeutischen Vorteile einer Reduzierung oder Normalisierung des Serumcortisolspiegels bei Patientinnen mit Morbus Cushing, die mit Pasireotid behandelt werden, können zu einer Verbesserung der Fertilität führen.
Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.