Pharmakokinetik

Absorption
Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.
Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.
Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab: Nach Einnahme von Azithromycin Pfizer Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde keine signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit beobachtet. Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (Cmax) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.
Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung und Azithromycin Pfizer Suspension nicht klinisch signifikant beeinflusst. Bei 28 erwachsenen gesunden, männlichen Probanden kam es nach der Einnahme von Azithromycin Suspension zusammen mit Nahrung zu einem 56%-igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) während die AUC unverändert blieb.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereich der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.
Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-Fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).
Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum).
Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung

* Dosierungsschema: 2x250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.
Die gute Gewebediffusion wurde durch weitere Konzentrationsbestimmungen in Geweben bzw. in Körperflüssigkeiten (Knochen, Ejakulat, Prostata, Ovarien, Uterus, Tuben, Magen, Leber und Gallenblase) bestätigt. Da entsprechende gut kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Azithromycin bei Infektionen in den obenerwähnten zusätzlichen Geweben bzw. Organen untersuchen, fehlen, bleibt die klinische Bedeutung dieser Gewebekonzentrationen unbekannt.
Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (<0.01 mg/l).
Die Konzentrationen von Azithromycin im Lungen-, Tonsillen- und Prostata-Gewebe bleiben hoch, auch wenn die Serum- oder Plasmakonzentrationen unter die Nachweisgrenze absinken.
Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) am 1. Tag bei 0.33 µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (±49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (±33%).
Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 µg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 µg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1'200 mg.
Tierstudie: Phagozyten
In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.
Metabolismus/Elimination
Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.
In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin-abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer GFR 10-80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei einer GFR <10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Patienten mit einer GFR >80 ml/min in AUC0-120 (8.8 µg hr/ml vs. 11.7 µg hr/ml), Cmax (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg).
Ältere Patienten
Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche Tmax-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).