Unerwünschte Wirkungen

In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zu RA, PsA, AS, nr-axiale SpA und CU war eine Infektion der oberen Atemwege die am häufigsten beschriebene unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) und trat bei 12,6% der mit Golimumab behandelten Patienten sowie im Vergleich dazu bei 11,0% der Patienten in den Kontrollgruppen auf. Die zu Simponi beschriebenen schwerwiegendsten UAWs umfassen schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Sepsis, Pneumonie, TB, invasive Pilzinfektionen und opportunistische Infektionen), demyelinisierende Erkrankungen, Hypertonie, Lymphome, Reaktivierung von HBV, dekompensierte Herzinsuffizienz, Autoimmunprozesse (Lupus-ähnliches Syndrom), hämatologische Reaktionen, schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen), Vaskulitis, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis), Hautkrebs, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktion und Leukämie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die in klinischen Studien und im Rahmen der weltweiten Anwendung von Golimumab nach der Marktzulassung beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) sind in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb der genannten Systemorganklassen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach der Häufigkeit gemäss folgender Festlegung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Tabelle 1
Tabellarische Liste der UAWs

* Beobachtet bei anderen TNF-Blockern, jedoch nicht mit Golimumab.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Im Folgenden sind unerwünschte Wirkungen im Allgemeinen für sämtliche Golimumab Anwendungen unabhängig von der Dosierung präsentiert über eine mediane Beobachtungszeit von rund 4 Jahren. Die medianen Dosis-spezifischen Beobachtungszeiten für die 50 mg und 100 mg Dosierungen betrugen rund 2 Jahre, bzw. 3 Jahre, da einige Patienten die Dosierungen wechselten.
Infektionen
In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien war die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung eine Infektion der oberen Atemwege. Diese trat auf bei 12,6% der mit Golimumab behandelten Patienten (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 60,8; 95%-KI: 55,0-67,1) und im Vergleich dazu bei 11,0% der Patienten in den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 54,5; 95%-KI: 46,1-64,0). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Studien betrug die Inzidenz an Infektionen der oberen Atemwege pro 100 Patientenjahre 34,9 (95%-KI: 33,8-36,0) Ereignisse bei mit Golimumab behandelten Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 4 Jahren.
In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien wurden bei 23,0% der mit Golimumab behandelten Patienten (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 132,0; 95%-KI: 123,3-141,1) im Vergleich zu 20,2% der Patienten in den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 122,3; 95%-KI: 109,5-136,2) Infektionen beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Teilen der Studien betrug die Inzidenz an Infektionen pro 100 Patientenjahre 81,1 (95%-KI: 79,5-82,8) Ereignisse bei mit Golimumab behandelten Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 4 Jahren.
In der kontrollierten Phase der Studien zur RA, PsA und AS und nr-axialen SpA wurden bei 1,2% der mit Golimumab behandelten Patienten und bei 1,2% der Patienten in den Kontrollgruppen schwere Infektionen beobachtet. Die Inzidenz an schweren Infektionen pro 100 Patientenbeobachtungsjahre in der kontrollierten Phase der Studien zur RA, PsA und AS und nr-axialen SpA betrug 7,3 (95%-KI: 4,6-11,1) für die Golimumab 100 mg Gruppe; 2,9 (95%-KI: 1,2-6,0) für die Golimumab 50 mg Gruppe und 3,6 (95%-KI: 1,5-7,0) für die Placebo Gruppe. In der kontrollierten Phase der Studien zur CU wurden während der Golimumab Induktionsphase bei 0,8% der mit Golimumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5% der Patienten in den Kontrollgruppen schwere Infektionen beobachtet. Zu den unter Golimumab beobachteten schwerwiegenden Infektionen zählten: Tuberkulose, bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen und andere opportunistische Infektionen. Einige dieser Infektionen verliefen tödlich.
In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren war die Häufigkeit von schweren Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen und Tuberkulose, grösser bei Patienten, die mit 100 mg Golimumab behandelt wurden als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten. Die Inzidenz aller schweren Infektionen pro 100 Patientenjahre betrug 4,1 (95%-KI: 3,6-4,5) bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, und 2,5 (95%-KI: 2,0-3,1) bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten.
Maligne Erkrankungen
Lymphom
Während den pivotalen Studien war die Inzidenz an Lymphomen bei den mit Golimumab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Bis zu einer medianen Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren war in den kontrollierten und unkontrollierten Zeitabschnitten dieser Studien die Inzidenz an Lymphomen bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, höher als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten. Lymphome wurden bei 11 Patienten diagnostiziert (10 in der Behandlungsgruppe mit 100 mg Golimumab und 1 in der Behandlungsgruppe mit 50 mg Golimumab). Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,13 (0,06-0,24) Ereignisse für Golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,15) Ereignisse für Golimumab 50 mg und 0,00 (0,00-0,57) Ereignisse für Placebo. Der Grossteil der Lymphome trat in der Studie GO-AFTER auf, für die Patienten mit vorheriger Exposition zu TNF-Blockern, mit längerer Dauer der Erkrankung und mit stärker therapierefraktärer Erkrankung rekrutiert wurden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere maligne Erkrankungen
In den kontrollierten Zeitabschnitten der pivotalen Studien und während einer Beobachtungszeit von ungefähr 4 Jahren war die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (ausschliesslich nicht-melanomatösem Hautkrebs) für die Golimumab-Gruppe und die Kontrollgruppe ähnlich. Bis zum Ablauf einer ungefähr 4-jährigen Beobachtungszeit war die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (ausschliesslich nicht-melanomatösem Hautkrebs) ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung.
In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren wurde bei 5 Patienten unter Placebo, 10 Patienten unter Golimumab 50 mg und 31 Patienten unter Golimumab 100 mg ein nicht-melanomatöser Hautkrebs diagnostiziert. Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,36 (0,26-0,49) Ereignisse für Golimumab (kombiniert) und 0,87 (0,28-2,04) Ereignisse für Placebo.
In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren wurden maligne Erkrankungen, bei denen es sich nicht um ein Melanom, nicht-melanomatösen Hautkrebs oder ein Lymphom handelte, bei 5 Patienten unter Placebo, 21 Patienten unter Golimumab 50 mg und 34 Patienten unter Golimumab 100 mg diagnostiziert. Die Inzidenz (95%-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug 0,48 (0,36-0,62) Ereignisse für Golimumab (kombiniert) und 0,87 (0,28-2,04) Ereignisse für Placebo (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien zur Anwendung bei Asthma bronchiale beschriebene Fälle
Im Rahmen einer explorativen klinischen Studie erhielten Patienten mit schwerem persistierendem Asthma bronchiale in Woche 0 subkutan eine Aufsättigungsdosis von Golimumab (150% der zugewiesenen Behandlungsdosis) und danach alle 4 Wochen bis Woche 52 subkutan Golimumab 200 mg, Golimumab 100 mg bzw. Golimumab 50 mg. In der kombinierten Gruppe der mit Golimumab behandelten Patienten (n=230) traten 8 maligne Erkrankungen auf, in der Placebogruppe (n=79) keine. Ein Lymphom wurde bei 1 Patienten beschrieben, ein Hautkrebs (kein Melanom) bei 2 Patienten und andere maligne Erkrankungen bei 5 Patienten. Es kam zu keinem gehäuften Auftreten einer bestimmten Art maligner Erkrankungen.
Im Rahmen des placebokontrollierten Zeitabschnitts der Studie betrug die Inzidenz (95%-KI) an malignen Erkrankungen jeglicher Art pro 100 Patientenbeobachtungsjahre in der Golimumab-Gruppe 3,19 (1,38–6,28). Bei den in dieser Studie mit Golimumab behandelten Patienten in dieser Studie betrug die Inzidenz (95%-KI) an Lymphomen 0,40 (0,01–2,20), Hautkrebs (ausser Melanom) 0,79 (0,10–2,86) und anderen malignen Erkrankungen 1,99 (0,64–4,63) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Bei den Patienten der Placebogruppe betrug die Inzidenz (95%-KI) an diesen Erkrankungen 0,00 (0,00–2,94) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Neurologische Ereignisse
In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der pivotalen Studien mit einer medianen Beobachtungszeit von bis zu 3 Jahren wurde eine höhere Inzidenz an demyelinisierenden Erkrankungen bei Patienten, die 100 mg Golimumab erhielten, als bei Patienten, die 50 mg Golimumab erhielten, beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhte Leberwerte
In der kontrollierten Phase pivotaler Studien zur RA und PsA kam es bei einem ähnlichen Anteil der Patienten in der Golimumab- wie in der Kontrollgruppe (22,1 bis 27,4% der Patienten) zu einem leichten Anstieg der ALT (>1× und <3× obere Normgrenze [ONG]); in den Studien zu AS und nr-axialer SpA war der Anteil der Patienten, bei denen ein leichter Anstieg der ALT auftrat, bei den mit Golimumab behandelten Patienten (26,9%) höher als bei den Patienten in den Kontrollgruppen (10,6%). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien zur RA und zur PsA mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 5 Jahren war die Inzidenz an leichten ALT-Erhöhungen bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlich wie bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Innerhalb der AS-Patientengruppe war die Inzidenz an leichten ALT-Erhöhungen bei den mit Golimumab behandelten Patienten höher als bei den Patienten in der Kontrollgruppe. In der kontrollierten Phase pivotaler Studien in CU kam es während der Golimumab Induktionsphase bei einem ähnlichen Anteil der mit Simponi behandelten Patienten wie in der Kontrollgruppe (8,0 vs. 6,9%) zu einem leichten Anstieg der ALT (>1× und <3× ONG). In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien zur CU mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren lag der Anteil der Patienten mit einem leichten Anstieg der ALT bei 24,7% der Patienten, die während der Erhaltungsphase der CU-Studie Golimumab erhielten.
In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zur RA und AS kam es gelegentlich zu einer Erhöhung der ALT auf ≥5× ONG, und zwar bei einem grösseren Anteil der mit Golimumab behandelten Patienten (0,4 bis 0,9%) als der Patienten in den Kontrollgruppen (0,0%). Eine solche Tendenz wurde in der PsA-Patientengruppe nicht beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Studien zur RA, PsA und AS mit einer medianen Beobachtungsdauer von 5 Jahren war die Inzidenz an ALT-Erhöhungen ≥5× ONG bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlich wie bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen waren diese Erhöhungen nicht von Symptomen begleitet und die Veränderungen bildeten sich sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Golimumab oder einer Modifikation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel teilweise oder vollständig zurück. Es wurden keine Fälle während den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der nr-axialen SpA Studie (bis zu einem Jahr) berichtet. In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien zur CU kam es während der Golimumab Induktionsphase bei einem ähnlichen Anteil der mit Simponi behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten (0,3 vs. 1,0%) zu einem Anstieg der ALT ≥5× ONG. In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der pivotalen Studien zur CU mit einer medianen Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren lag der Anteil der Patienten mit einem Anstieg der ALT ≥5× ONG bei 0,8% der Patienten, die während der Erhaltungsphase der CU-Studie Golimumab erhielten.
Im Rahmen der pivotalen Studien zur RA, PsA, AS und nr-axialen SpA trat bei einem mit Golimumab behandelten Patienten in einer RA Studie, der eine vorbestehende Leberfunktionsstörung aufwies und als konfundierend eingestufte Arzneimittel erhielt, eine nicht infektiöse letal verlaufende Hepatitis mit Ikterus auf. Die Funktion von Golimumab als beteiligter oder verschlimmernder Faktor kann nicht ausgeschlossen werden.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der kontrollierten Phase der pivotalen Studien traten bei 5,4% der mit Golimumab behandelten Patienten, verglichen mit 2,0% der Patienten in den Kontrollgruppen, Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab kann das Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle erhöhen. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in den meisten Fällen leicht- bis mässiggradig ausgeprägt, die häufigste Form war ein Erythem an der Injektionsstelle. Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten im Allgemeinen keine Absetzung des Arzneimittels.
In kontrollierten Phase-IIb- und Phase-III-Studien zur Anwendung bei RA, PsA, AS, nr-axialer SpA, schwerem persistierendem Asthma bronchiale und Phase II/III Studien bei CU traten bei den mit Golimumab behandelten Patienten keine anaphylaktischen Reaktionen auf.
Autoimmunantikörper
In den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der pivotalen Studien wurden bis zum Ablauf einer 1-jährigen Beobachtung 3,5% der mit Golimumab behandelten Patienten und 2,3% der Patienten in den Kontrollgruppen erstmals positiv auf antinukleäre Antikörper (ANA) getestet (mit einem Titer von mindestens 1:160). Bei Patienten mit negativem Befund auf Anti-dsDNA-Antikörper zu Studienbeginn wurde nach 1 Jahr Beobachtung die Bildung von Antikörpern gegen dsDNA mit einer Häufigkeit von 1,1% beobachtet.
Immunogenität
In den Phase-III-Studien zur RA, zur PsA, zur AS und zur nr-axialen SpA wurden bis Woche 52 bei 5% (119/2255) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen und, wo getestet, erwiesen sich in vitro fast alle Antikörper als neutralisierend. Bei allen rheumatologischen Indikationen wurde eine ähnliche Inzidenz beobachtet. Die Anwendung von MTX als Begleitmedikation führte zu einem geringeren Anteil an Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, als die Behandlung mit Golimumab ohne MTX (ca. 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).
In den Phase-II und Phase-III CU Studien wurden bis Woche 54 bei 3% (26/946) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. In vitro hatten 68% (21/31) der Patienten mit positivem Befund auf Antikörper neutralisierende Antikörper. Die Begleitmedikation mit Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und MTX) führte zu einer niedrigeren Anzahl an Patienten mit Antikörpern gegen Golimumab (1%, 4/308) im Vergleich zu Patienten, die mit Golimumab ohne Immunmodulatoren (3%, 22/638) behandelt wurden. Unter den Patienten, die in den Studienverlängerungen verblieben und auswertbare Proben bis Woche 228 hatten, wurde bei 4% (23/604) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. In vitro hatten 82% (18/22) der Patienten mit positivem Befund auf Antikörper neutralisierende Antikörper.
Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab ist mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert und kann bei einem Teil der Patienten die Wirksamkeit vermindern, und erhöht das Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle; aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit positivem Befund auf Antikörper gegen Golimumab ist es jedoch nur begrenzt möglich, hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Golimumab und den klinischen Wirksamkeits- oder Sicherheitsparametern definitive Schlussfolgerungen zu ziehen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Analysen zur Immunogenität spezifisch für das jeweilige Präparat und Testverfahren sind, ist ein Vergleich der Antikörperinzidenz mit der Antikörperinzidenz bei der Anwendung anderer Präparate nicht zulässig.
Kinder und Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Die Sicherheit von Golimumab wurde in einer Phase-III-Studie mit 173 Patienten mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug etwa zwei Jahre. In dieser Studie waren Art und Häufigkeit der berichteten unerwünschten Ereignisse allgemein denen ähnlich, die in RA-Studien mit Erwachsenen beobachtet wurden. Weitere Angaben zu dieser Studie finden sich in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.