Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC04
Wirkungsmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.
Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7–10 Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.
Da der aktive Metabolit durch CYP 450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»).
Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-state erreichte. Bei Erreichen des Steady-state mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.
Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.
Klinische Studien
Die CAPRIE-Studie umfasste 19’185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p= 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p= 0,003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3%; CI: –5,7 bis 18,7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = –4,0%; CI: –22,5 bis 11,7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.
Die CURE-Studie umfasste 12’562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75–325 mg) und die anderen Standardtherapien. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten, die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1’035 (16,5%) und in der Plazebo-Gruppe 1’187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
Die 2’253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0,002).
Dieser Nutzen war primär durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz bedingt. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48, 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64, 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79, 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).
Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Koronarstentimplantation wurde in der CLASSICS Studie untersucht, in der folgende drei Gruppen verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag, dann 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Alle drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS während 28 Tagen. Ereignisse mit den primären Endpunkten «lokale vaskuläre Komplikationen oder schwere Blutungen, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitiger Behandlungsabbruch wegen nicht-kardialen Nebenwirkun­gen»: 4,56% für Clopidogrel mit oder ohne Ladedosis/ASS und 9,12% für Ticlopidin/ASS, wobei der Unterschied statistisch signifikant war (p= 0,005). Die Inzidenz schwerwiegender kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt: Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und eines koronaren Wiedereingriffs) war in jeder der drei Gruppen statistisch nicht signifikant unterschiedlich.