Interaktionen

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GPIIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.
Acetylsalicylsäure (ASS)
ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
Injizierbare Antikoagulantien
In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopido­grel-induzierte Hemmung der Thromboztytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.
Fibrinolytika
Die Sicherheit wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Antikoagulantien
In einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie (Clopido­grel vs. Plazebo/Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern) veränderte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.
Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)
In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann. Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP 2B6.
In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktives Metaboliten unter Mitwirkung von CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2, CYP 2C9 und CYP 2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der C max und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-Fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopido­grel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP 2C9 und CYP 3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP 3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Da die Umwandlung von Clopidogrel zum aktiven Metaboliten teilweise durch CYP 2C19 erfolgt, könnte die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, die Konzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und die klinische Wirksamkeit verringern. Deshalb, wird von einer Komedikation mit solchen Arzneimitteln abgeraten. Folgende Arzneimittel, welche das CYP 2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbam­azepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonen-Pumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich einen schwachen CYP2C19 Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen. Ausserdem haben Antacida keinen Einfluss auf die Absorption von Clopidogrel.
Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP 2C19 (poor metabolisers) haben eine aktive Metaboliten Rate, welche 70% niedriger ist als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP 2C19 sowie eine reduzierte Hemmung der Plättchenaggregation und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse haben, einschliesslich Myokardinfarkten und Stentthrombosen.
Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel. Zusätzlich veränderte Clopidogrel in einer Interaktionsstudie mit Warfarin, ein Isoenzym CYP 2C9 empfindliches Substrat, weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.