Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
Distribution
Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.
Metabolismus
Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 und CYP 2B6 vermittelt.
Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.
Die C max und AUC des zirkulierenden Hauptmetaboliten waren in einem Dosisbereich von 50–150 mg Clopidogrel linear.
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann, die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt. In einer Interaktionsstudie mit Warfarin, ein Isoenzym 2C9 empfindliches Substrat, veränderte Clopidogrel weder die Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin. Somit sind eine in-vivo Hemmung der Isoenzyme von P450 (inkl. 2C9) und eine konsekutive metabolische Interaktion mit Clopidogrel nicht zu erwarten.
Elimination
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden.
Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
Pharmakogenetik
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggretionshemmende Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP 2C19 Genotyp. Das CYP 2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP 2C19*2 und CYP 2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP 2C19*2 und CYP 2C19*3 Allele machen bei Weissen 85% und bei Asiaten 99% der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schliessen CYP 2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP 2C19 Phenotypen und Genotypen sind folgend aufgeführt. Die «extensive metabolisers» (CYP 2C19*1/*1) machen 74% bzw. 66% und 38% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen; die «intermediate metabolisers» (CYP 2C19*1/*2 oder *1/*3) machen 26% bzw. 29% und 50% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen und die «poor metabolisers» (CYP 2C19*2/*2, *2/*3 oder *3/*3) machen 2% bzw 4% und 14% der Weissen, der Schwarzen und der Chinesen.
Die reduzierte CYP 2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt C max und AUC des aktiven Metaboliten um 30–50%.
Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP 2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in speziellen Populationen nicht bekannt.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Keine Anpassung der Dosierung ist für die älteren Patienten notwendig.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
Leberinsuffizienz
Der C max -Wert von Clopidogrel nach Einmalgabe bzw. im Steady-state war bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A, B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgeradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurden nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die mittlere Blu­tungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
Rasse
Siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik».