ZusammensetzungWirkstoffe
Telmisartan, Amlodipin (als Amlodipinbesilat).
Hilfsstoffe
Tablette zu 40/5 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid, Brillantblau FCF (E133), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172), Magnesiumstearat, Maisstärke, Meglumin, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K25, Vorverkleisterte Stärke, Natriumhydroxid (entspricht 2,01 mg Natrium), Sorbitol (E420) 168,64 mg.
Tablette 80/5 mg und 80/10 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid, Brillantblau FCF (E133), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172), Magnesiumstearat, Maisstärke, Meglumin, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K25, Vorverkleisterte Stärke, Natriumhydroxid (entspricht 4,02 mg Natrium), Sorbitol (E420) 337,28 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der essentiellen Hypertonie.
Ersatztherapie
Patienten, die Telmisartan und Amlodipin als separate Tabletten erhalten, können auf Micardis Amlo Tabletten mit der gleichen Dosierung der Bestandteile umgestellt werden.
Zusatztherapie
Micardis Amlo ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck unter Monotherapie mit Telmisartan oder Amlodipin nicht ausreichend eingestellt ist.
Initialtherapie
Micardis Amlo kann auch als Initialtherapie bei Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) eingesetzt werden. Die Wahl von Micardis Amlo als Initialtherapie bei Hypertonie sollte sich auf eine Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken stützen.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis von Micardis Amlo beträgt eine Tablette pro Tag.
Ersatztherapie
Patienten, die Telmisartan und Amlodipin als separate Tabletten erhalten, können auf einmal täglich eine Micardis Amlo Tablette mit der gleichen Dosierung der Bestandteile umgestellt werden, um z.B. den Anwendungskomfort oder die Compliance zu verbessern.
Zusatztherapie
Micardis Amlo kann an Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck unter Amlodipin oder Telmisartan alleine nicht ausreichend eingestellt ist.
Patienten, bei denen es unter 10 mg Amlodipin zu dosislimitierenden unerwünschten Reaktionen wie Ödemen kommt, können auf Micardis Amlo 40/5 mg einmal täglich umgestellt werden. Auf diese Weise wird die Amlodipin-Dosis reduziert, ohne dass eine Minderung der antihypertensiven Gesamtwirkung zu erwarten ist.
Initialtherapie
Bei Patienten mit mässig bis stark erhöhtem Blutdruck (systolischer RR ≥160 mmHg und/oder diastolischer RR ≥100 mmHg) kann die Behandlung mit Micardis Amlo begonnen werden.
Die übliche Anfangsdosis von Micardis Amlo beträgt 40/5 mg einmal täglich. Patienten, bei denen eine stärkere Blutdrucksenkung erforderlich ist, können mit Micardis Amlo 80/5 mg einmal täglich beginnen.
Falls nach mindestens zweiwöchiger Behandlung eine weitere Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosis bis auf maximal 80/10 mg einmal täglich titriert werden.
Art der Anwendung
Tabletten zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, Micardis Amlo mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Micardis Amlo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hinweise zur Handhabung
Aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten sollten diese erst unmittelbar vor der Verabreichung aus der versiegelten Blisterpackung entnommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion inkl. Dialysepatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Telmisartan wird durch Hämofiltration nicht aus dem Blut eliminiert und ist nicht dialysierbar. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Einschränkung der Leberfunktion
Micardis Amlo ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Telmisartan-Dosis sollte 40 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Dosiserhöhung sollte jedoch vorsichtig erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Micardis Amlo für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Kontraindikationen·Schock (einschliesslich kardiogenem Schock)
·schwere Einschränkung der Leberfunktion
·Gallenwegsobstruktion
·Obstruktion des linksventrikularen Ausflusstrakts (z.B. höhergradige Aortenstenose)
·hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt
·schwere Hypotonie
·zweites und drittes Schwangerschaftstrimester
·Stillzeit
·Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridinderivaten
·hereditäre Fruktose-Intoleranz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile
Die gleichzeitige Anwendung von Micardis Amlo mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwangerschaft
Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Kinderwunsch sollte eine Umstellung auf eine andere antihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern wird als unverzichtbar angesehen. Tritt eine Schwangerschaft ein, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.
Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnen funktionsfähigen Niere ist die Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, mit einem erhöhten Risiko von schwerer Hypotonie oder Niereninsuffizienz verbunden.
Einschränkung der Nierenfunktion und Nierentransplantation
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine regelmässige Überwachung der Kalium- und Kreatininspiegel im Serum zu empfehlen. Zur Verabreichung von Micardis Amlo an Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation liegen keine Erfahrungen vor. Telmisartan wird durch Hämofiltration nicht aus dem Blut eliminiert und ist nicht dialysierbar. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Volumen- und/oder Natriummangel
Insbesondere nach der ersten Dosis kann es bei Patienten, bei denen zum Beispiel infolge einer rigorosen diuretischen Therapie, salzarmer Kost, Diarrhoe oder Erbrechen ein Volumen- und/oder Natriummangel vorliegt, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Derartige Zustände sollten vor der Verabreichung von Micardis Amlo korrigiert werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie und Hyperkaliämie sowie für eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter engmaschiger Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer Stauungsherzinsuffizienz oder einer Nierengrunderkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), war eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie oder Oligurie sowie in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen assoziiert.
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen auf Antihypertensiva, deren Wirkung auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht, im Allgemeinen nicht an. Daher wird die Anwendung von Telmisartan nicht empfohlen.
Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Micardis Amlo bei instabiler Angina pectoris oder bei bzw. innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt vor.
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen. Calciumkanalblocker, einschliesslich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Hyperkaliämie
Während einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Nieren- und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.
Gemäss der Erfahrungen bei der Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmittel oder anderen Arzneimitteln die eine Hyperkaliämie hervorrufen können (Heparin, usw.) zu einer Hyperkaliämie führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Telmisartan sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen.
Diabetes mellitus
An den Daten zweier Placebo-kontrollierter Studien mit einer Telmisartan-Monotherapie wurden post hoc Subgruppenanalysen zum kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit Diabetes mellitus durchgeführt. Die Patienten wiesen keine koronare Herzerkrankung (KHK) in der Anamnese auf und waren weder mit einem Beta-Blocker oder einem Nitrat noch mit Acetylsalicylsäure vorbehandelt. Untersucht wurde das Risiko für einen letalen Myokardinfarkt sowie für andere unerwartete kardiovaskuläre Todesfälle (d.h. solche, bei denen eine ischämische kardiovaskuläre Ursache vermutet aber nicht bestätigt wurde, die innerhalb 24 Stunden nach den ersten Symptomen auftraten und bei denen keine andere Ätiologie nachgewiesen wurde). In dieser Population war das Risiko für solche Ereignisse signifikant erhöht (Hazard Ratio 3,25; 95%-Konfidenzintervall 1,38-7,65).
Da eine KHK bei Diabetikern asymptomatisch verlaufen kann, sollten solche Patienten vor Einleitung einer Therapie mit Micardis Amlo diesbezüglich abgeklärt und ggf. entsprechend behandelt werden.
Einschränkung der Leberfunktion
Telmisartan wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion oder Leberinsuffizienz ist eine verminderte Clearance zu erwarten.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht.
Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden.
Micardis Amlo ist bei diesen Patienten daher mit Vorsicht anzuwenden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Dosis nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Ischämische Herzkrankheit
Wie bei jedem Antihypertensivum kann eine übermässige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Ethnische Unterschiede
Micardis Amlo war in der Behandlung von Patienten schwarzer Hautfarbe (normalerweise eine Population mit niedrigem Reninspiegel) wirksam.
Sorbitol
Micardis Amlo 40/5 mg
Dieses Arzneimittel enthält 168,64 mg Sorbitol pro Tablette.
Micardis Amlo 80/5 mg und 80/10 mg
Dieses Arzneimittel enthält 337,28 mg Sorbitol pro Tablette.
Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu natriumfrei.
InteraktionenIn klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen den beiden Bestandteilen dieser Fixdosiskombinationen beobachtet.
Interaktionen, die der Kombination gemeinsam sind:
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Micardis Amlo und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen
Andere Antihypertensiva:
Die antihypertensive Wirkung von Micardis Amlo kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertonika verstärkt werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkstoffe mit blutdrucksenkendem Potenzial:
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass die folgenden Arzneimittel die hypotonen Wirkungen aller Antihypertonika einschliesslich Micardis Amlo verstärken können, z.B. Baclofen, Amifostin. Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Betäubungsmittel oder Antidepressiva verschlimmert werden.
Kortikosteroide (systemische Verabreichung)
Verringerung der antihypertensiven Wirkung.
Interaktionen, die auf Telmisartan zurückzuführen sind:
Telmisartan kann die antihypertensive Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken. Andere klinisch relevante Interaktionen wurden nicht beobachtet.
Keine klinisch relevante Interaktion wurde bei einer gleichzeitigen Anwendung von Telmisartan mit folgenden Substanzen festgestellt: Digoxin, Warfarin, Hydrochlorothiazid, Glibenclamid, Ibuprofen, Paracetamol, und Amlodipin. Für Digoxin wurde ein 20%iger Anstieg (in einem Einzelfall ein 39%iger Anstieg) der niedrigsten mittleren Digoxinkonzentration im Plasma beobachtet. Deshalb ist eine Überwachung der Digoxinplasmaspiegel zu erwägen.
Die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril führte in einer Studie zu einem Anstieg der AUC0–24 und der Cmax von Ramipril und Ramiprilat auf das bis zu 2,5-fache. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und der Toxizität von Lithium berichtet.
Einige Fälle wurden ebenfalls unter Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, einschliesslich Telmisartan, berichtet. Während der gleichzeitigen Verabreichung ist deshalb eine Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen.
Die Behandlung mit NSAR (d.h. Acetylsalicylsäure in anti-inflammatorischen Dosierungen, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAR) ist bei dehydrierten Patienten mit der Möglichkeit einer akuten Niereninsuffizienz assoziiert.
Substanzen wie Telmisartan, welche das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, können synergistische Wirkungen aufweisen. Patienten, die NSAR und Telmisartan erhalten, sollten ausreichend hydriert sein, und ihre Nierenfunktion sollte zu Beginn der Kombinationstherapie überwacht werden.
Eine verringerte Wirkung von Antihypertensiva wie Telmisartan durch die Hemmung der vasodilatierenden Prostaglandine ist während der kombinierten Behandlung mit NSARs berichtet worden.
Interaktionen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind:
Simvastatin
Die wiederholte Anwendung von 10 mg Amlodipin in Kombination mit 80 mg Simvastatin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Simvastatin zu einem Anstieg der Simvastatin-Plasmaspiegel um 77%. Die Dosierung von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin erhalten, auf 20 mg pro Tag begrenzt sein.
Grapefruits und Grapefruitsaft
Die Verabreichung von Amlodipin mit Grapefruits oder Grapefruitsaft ist nicht zu empfehlen, da die Bioverfügbarkeit sich dadurch bei bestimmten Patienten erhöhen kann, was die blutdrucksenkende Wirkung steigert.
CYP3A4-Inhibitoren:
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipinexposition mit einem daraus resultierenden erhöhtem Hypotonierisiko führen.
Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Überwachung sowie eine Dosisanpassung notwendig sein.
CYP3A4-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
Dantrolen (Infusion)
Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
Tacrolimus
Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin; der pharmakokinetische Mechanismus dieser Interaktion ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipin bei Patienten unter Tacrolimusbehandlung, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.
Ciclosporin
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt.
Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.
mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren
mTOR-Inhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3ASubstrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposititon erhöhen.
Andere
Die Anwendung von Amlodipin als Monotherapie zusammen mit Thiaziddiuretika, Betablockern, ACE-Hemmern, lang wirkenden Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika hat sich als unbedenklich erwiesen.
Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Amlodipin und Sildenafil entfalteten die Wirkstoffe unabhängig voneinander ihre jeweilige antihypertensive Wirkung.
Zusätzliche Informationen
Die gleichzeitige Gabe von Amlodipin und Cimetidin hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Die gleichzeitige Gabe von Amlodipin und Atorvastatin, Digoxin, oder Warfarin hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Wirkstoffe.
Sorbitol in oral angewendeten Arzneimitteln kann die Bioverfügbarkeit anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen.
Schwangerschaft, StillzeitMicardis Amlo darf im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ist die Anwendung von Micardis Amlo kontraindiziert.
Die Effekte, die auf die einzelnen Bestandteile zurückzuführen sind, sind unten beschrieben.
Schwangerschaft
Telmisartan:
In präklinischen Studien mit Telmisartan gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Sie zeigten jedoch eine Fetotoxizität. Über die Anwendung von Telmisartan bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor.
Es ist bekannt, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel für den menschlichen Fetus (Abnahme der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) toxisch sind.
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ist kontraindiziert.
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern im ersten Schwangerschaftstrimester wird nicht empfohlen und sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Tritt eine Schwangerschaft ein, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.
Sofern ein Fortsetzen der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern nicht als zwingend notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Kinderwunsch auf eine andere antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.
Im Fall einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden sonographische Untersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden.
Amlodipin:
Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Micardis Amlo ist während der Stillzeit kontraindiziert. Gegebenenfalls muss während der Behandlung abgestillt werden.
Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben einen Übertritt von Telmisartan in die Milch gezeigt.
Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Zu möglichen Auswirkungen auf den gestillten Säugling liegen keine Informationen vor.
Fertilität:
Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen mit der fixen Dosiskombination oder mit den einzelnen Komponenten durchgeführt.
In präklinischen Studien waren keine Auswirkungen von Telmisartan auf die männliche oder weibliche Fertilität zu beobachten.
Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen sollten die Patienten jedoch darauf hingewiesen werden, dass es während der Behandlung mit Antihypertensiva gelegentlich zu unerwünschten Wirkungen wie Synkope, Somnolenz, Schwindel oder Vertigo kommen kann. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht zu empfehlen. Patienten, bei denen diese unerwünschten Wirkungen auftreten, sollten von potentiell gefährlichen Tätigkeiten wie der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen absehen.
Unerwünschte WirkungenFixe Dosiskombination
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Micardis Amlo wurden in fünf kontrollierten klinischen Studien an mehr als 3500 Patienten evaluiert, von denen über 2500 Telmisartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.
Definition der verwendeten Häufigkeiten:
Unerwünschte Wirkungen sollten gemäss der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention klassifiziert werden: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥ 1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, über die in klinischen Studien nicht berichtet wurde, die aber nach der Markteinführung spontan berichtet wurden, ist nicht bekannt.
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Telmisartan plus Amlodipin auftraten, sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Zystitis.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Depression, Angstgefühle, Insomnie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Migräne, Kopfschmerzen, Parästhesien.
Selten: Synkope, periphere Neuropathie, Hypästhesien, Dysgeusie, Tremor.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie, Palpitationen, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit.
Selten: Erbrechen, Gingivahypertrophie, Dyspepsie, Mundtrockenheit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus.
Selten: Ekzem, Erythem, Rash.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgien, Krämpfe in den Beinen, Myalgien, Rückenschmerzen.
Selten: Schmerzen in den unteren Extremitäten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nykturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: periphere Ödeme.
Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerzen, Ermüdung, Ödeme.
Selten: Unwohlsein.
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.
Selten: erhöhte Harnsäure im Blut.
Zusätzliche Informationen zur Kombination
Periphere Ödeme, eine bekannte dosisabhängige unerwünschte Wirkung von Amlodipin, wurden bei Patienten unter der Telmisartan/Amlodipin-Kombination im Allgemeinen weniger häufig beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin als Monotherapie erhielten.
Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen
Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, können auch als mögliche unerwünschte Wirkungen unter Micardis Amlo auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung unter der Kombination bisher nicht beobachtet wurden.
Telmisartan
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege.
Selten: septische Bilder, auch mit letalem Ausgang.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Eosinophilie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkaliämie.
Selten: Hypoglykämie (bei Diabetikern), Hyponatriämie.
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen.
Herzerkrankungen
Selten: Tachykardie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Flatulenz.
Selten: Magenbeschwerden.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: abnorme Leberfunktion, Lebererkrankung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose.
Selten: Urtikaria, Angioödem (mit tödlichem Ausgang), Arzneimittelexanthem, toxisches Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Sehnenschmerz (Tendinitis-ähnliche Symptome).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung einschliesslich akuten Nierenversagens (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Influenza-ähnliche Erkrankung.
Untersuchungen
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
Selten: erhöhte Leberenzyme, Kreatininphosphokinase im Blut erhöht, Abfall des Hämoglobinwerts.
Amlodipin
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.
Selten: Verwirrtheitszustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: erhöhter Muskeltonus.
Häufigkeit nicht bekannt: extrapyramidale Erkrankung.
Augenerkrankungen
Häufig: Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Hypotonie.
Sehr selten: Vaskulitis, Myokardinfarkt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Rhinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Leberenzymwerte (meist mit Cholestase vereinbar).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautverfärbung, Hyperhidrose, Urtikaria, Alopezie, Purpura.
Sehr selten: Photosensitivitätsreaktionen, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, Angioödem (mit tödlichem Ausgang).
Häufigkeit nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Knöchelschwellungen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Miktionsstörungen, Pollakisurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Schmerzen.
Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSymptome
Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Micardis Amlo vor. Es ist davon auszugehen, dass die Zeichen und Symptome einer Überdosierung mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen in Einklang stehen.
Bei einer Telmisartan-Überdosierung waren die wichtigsten Ereignisse Hypotonie und Tachykardie; auch Fälle einer Bradykardie wurden beobachtet.
Eine Überdosierung von Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Deutliche und prolongierte systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Selten wurde als Folge einer Amlodipin-Überdosis ein nichtkardiogenes Lungenödem gemeldet, das sich verzögert (24−48 Stunden nach Einnahme) manifestieren und eine Beatmungsunterstützung erfordern kann. Auslösende Faktoren sind möglicherweise frühe Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeit-volumens.
Behandlung:
Wenn eine symptomatische Hypotonie auftritt aufgrund Amlodipin-Überdosierung verlangt dies Sofortmassnahmen zur Stärkung des Herz-Kreislaufsystems. Dazu gehören eine häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikationen für Vasokonstriktiva bestehen.
Die intravenöse Gabe von Calciumgluconat kann von Nutzen sein, um die Auswirkungen der Calciumkanalblockade umzukehren.
Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.
Telmisartan wird durch Hämofiltration nicht aus dem Blut eliminiert und ist nicht dialysierbar. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09DB04
Wirkungsmechanismus
Micardis Amlo kombiniert zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen zur Blutdruckeinstellung bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker Telmisartan und den Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Amlodipin.
Telmisartan
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1-)-Antagonist. Es verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Es bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung dauert lange an. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich AT2 und anderen weniger gut beschriebenen AT-Rezeptoren. Weder die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren noch die Auswirkungen ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht werden, sind bekannt. Die Aldosteronspiegel im Plasma werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Es hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin-vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.
Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker aus der Dihydropyridin-Gruppe (Slow-Channel-Blocker oder Calciumantagonist) und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen.
Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefässmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefässwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässselektiv und übt eine stärkere Wirkung auf glatte Gefässmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen aus.
Kombination Telmisartan / Amlodipin
Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt eine additive antihypertensive Wirkung, so dass der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch eine Monotherapie mit einer der Komponenten.
Micardis Amlo einmal täglich führt über den 24-stündigen therapeutischen Dosisbereich hinweg eine wirksame und gleichmässige Blutdrucksenkung herbei.
Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakodynamik
In klinischen Studien mit direktem Vergleich zwischen Telmisartan und ACE-Hemmern war die Häufigkeit von trockenem Husten unter Telmisartan signifikant geringer.
Amlodipin ist nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Plasmalipide verbunden und kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.
Klinische Wirksamkeit
Telmisartan
Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten (einschliesslich der letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung) und war auch nach 48 Stunden noch nachweisbar. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde dies durch Through to Peak-Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt. Die Zeit bis zum Erreichen des systolischen Ausgangsblutdrucks zeigte einen erkennbaren Trend zur Dosisabhängigkeit. Die Daten zum diastolischen Blutdruck waren in dieser Hinsicht inkonsistent.
Die antihypertensive Wirksamkeit von Telmisartan ist mit jener von repräsentativen Vertretern anderer Antihypertonika-Klassen vergleichbar (dies wurde in klinischen Studien mit Telmisartan im Vergleich zu Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan nachgewiesen).
Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bleibt während einer Langzeittherapie aufrechterhalten.
Nach plötzlichem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan steigt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich wieder auf die prätherapeutischen Werte an, wobei keine Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie zu erkennen sind.
In klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie und Linksherzhypertrophie war die Telmisartan-Behandlung mit einer statistisch signifikanten Minderung der linksventrikulären Masse und des linksventrikulären Massenindexes assoziiert.
In klinischen Studien (einschliesslich Studien mit Komparatoren wie Losartan, Ramipril und Valsartan) war die Behandlung mit Telmisartan bei Patienten mit Hypertonie und diabetischer Nephropathie mit einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie (inklusive Mikro- und Makroalbuminurie) assoziiert.
Amlodipin
Eine einmal tägliche Gabe bewirkt bei Hypertonikern über das gesamte 24-stündige Intervall hinweg eine klinisch relevante Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts kommt es nach Verabreichung von Amlodipin nicht zu einer akuten Hypotonie.
Bei Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Reduktion des renalen Gefässwiderstandes sowie eine Steigerung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder eine Proteinurie auszulösen.
Fixdosiskombination
In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, faktoriellen Parallelgruppenstudie durchliefen 1461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) eine Placebo-Run-in-Phase von 3 bis 4 Wochen Dauer zur Auswaschung aller Antihypertonika und wurden anschliessend einer doppelblinden Verumbehandlung zurandomisiert. Alle Dosiskombinationen von Micardis Amlo führten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen als Monotherapie zu signifikant stärkeren Senkungen des diastolischen und systolischen Blutdrucks sowie zu höheren Kontrollraten.
Die Telmisartan-Amlodipin-Kombinationen führten über den therapeutischen Dosisbereich zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von:
·-21,8/-16,5 mmHg unter 40/5 mg,
·-22,1/-18,2 mmHg unter 80/5 mg,
·-24,7/-20,2 mmHg unter 40/10 mg und
·-26,4/-20,1 mmHg unter 80/10 mg.
Der Anteil der Patienten, die unter einer Telmisartan-Amlodipin-Kombination einen diastolischen Blutdruck von <90 mmHg erreichten, betrug:
·71,6 % unter 40/5 mg,
·74,8 % unter 80/5 mg,
·82,1 % unter 40/10 mg und
·85,3 % unter 80/10 mg.
Ein Teilkollektiv von 1050 Patienten in der faktoriellen Studie litt an mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg). Bei diesen Patienten, die zur Einstellung des Zielblutdrucks in der Regel mehr als ein Antihypertensivum benötigen, wurden unter einer Kombinationstherapie mit 5 mg Amlodipin (-22,2/-17,2 mmHg unter 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg unter 80/5 mg) gegenüber 10 mg Amlodipin (-21,0/-17,6 mmHg) vergleichbare oder stärkere mittlere Veränderungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks beobachtet. Darüber hinaus waren unter den Kombinationstherapien signifikant geringere Ödemraten zu verzeichnen (1,4 % unter 40/5 mg; 0,5 % unter 80/5 mg; 17,6 % unter Amlodipin 10 mg).
Der überwiegende Anteil der antihypertensiven Wirkung wurde innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.
Automatische ambulante Blutdruckmessungen, die in einem Teilkollektiv von 562 Patienten durchgeführt wurden, bestätigten die Ergebnisse der klinischen Messungen mit einer konsistenten systolischen und diastolischen Blutdrucksenkung über das gesamte 24-stündige Verabreichungsintervall hinweg.
In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verumkontrollierten Studie erhielten insgesamt 1097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellt waren, entweder Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (5 mg oder 10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombinationen gegenüber den beiden Amlodipin-Monotherapie-Dosen als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:
·-13,6/-9,4 mmHg unter Micardis Amlo 40/5 mg,
·-15,0/-10,6 mmHg unter Micardis Amlo 80/5 mg,
·-6,2/-5,7 mmHg unter Amlodipin 5 mg und
·-11,1/-8,0 mmHg unter Amlodipin 10 mg.
Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verabreichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug
·56,7 % unter Micardis Amlo 40/5 mg und
·63,8 % unter Micardis Amlo 80/5 mg gegenüber
·42,0 % unter Amlodipin 5 mg und
·56,7 % unter Amlodipin 10 mg.
Ödematöse Ereignisse (peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem) traten unter Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) signifikant seltener auf als unter Amlodipin 10 mg (4,4 % gegenüber 24,9 %).
In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verumkontrollierten Studie erhielten insgesamt 947 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt waren, Micardis Amlo (40/10 mg oder 80/10 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombinationen gegenüber der Amlodipin-Monotherapie als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:
·-11,1/-9,2 mmHg unter Micardis Amlo 40/10 mg,
·-11,3/-9,3 mmHg unter Micardis Amlo 80/10 mg,
·-7,4/-6,5 mmHg unter Amlodipin 10 mg.
Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verabreichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug 63,7 % unter Micardis Amlo 40/10 mg und 66,5 % unter Micardis Amlo 80/10 mg gegenüber 51,1 % unter Amlodipin 10 mg.
In zwei entsprechenden offenen Langzeit-Folgestudien, die über einen Zeitraum von weiteren 6 Monaten durchgeführt wurden, blieb die Wirkung von Micardis Amlo über den gesamten Studienzeitraum hinweg aufrechterhalten.
Bei den unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellten Patienten führte Micardis Amlo im Vergleich zu Amlodipin 10 mg zu einer vergleichbaren (40/5 mg) oder besseren (80/5 mg) Blutdruckeinstellung bei signifikant geringerer Ödemhäufigkeit. Patienten, bei denen Amlodipin 10 mg eine ausreichende Blutdruckeinstellung bewirkt, jedoch in einem unvertretbaren Mass Ödeme hervorruft, kann Micardis Amlo 40/5 mg oder 80/5 mg eine vergleichbare Blutdruckeinstellung mit geringeren ödematösen unerwünschten Wirkungen gewährleisten.
Die antihypertensive Wirkung von Micardis Amlo zeigte sich unabhängig von Alter und Geschlecht und war bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern vergleichbar.
Eine Telmisartan-Monotherapie wurde in einer grossen Outcome-Studie auch an 25.620 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht (ONTARGET; siehe unten). Amlodipin wurde auch bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina pectoris und angiographisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit untersucht.
Micardis Amlo wurde hingegen in keiner anderen Patientenpopulation als bei Hypertonikern untersucht.
Telmisartan – ONTARGET-Studie
In ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) wurde der Einfluss von Telmisartan, Ramipril und einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. Eingeschlossen waren 25620 Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit anamnestischer koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefässerkrankung oder Diabetes mellitus, der mit Hinweisen auf eine Endorganschädigung (z.B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie) einherging. Dies entspricht einem breiten Querschnitt kardiovaskulärer Hochrisikopatienten.
Die Patienten wurden randomisiert einer der drei folgenden Therapiegruppen zugewiesen: Telmisartan 80 mg (n = 8542), Ramipril 10 mg (n = 8576) oder einer Kombination aus Telmisartan 80 mg und Ramipril 10 mg (n = 8502). Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich 4,5 Jahre. Die untersuchte Population bestand zu 73 % aus Männern, zu 74 % aus Kaukasiern und zu 14 % aus Asiaten. 43 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Fast 83 % der randomisierten Patienten litten unter einer Hypertonie. 69 % der Patienten hatten bei der Randomisierung eine anamnestische Hypertonie und weitere 14 % hatten tatsächlich Blutdruckwerte über 140/90 mmHg. Zu Beginn lag der Prozentsatz an Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus bei 38 %, bei weiteren 3 % fanden sich erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Die Patienten waren mit den folgenden Arzneimitteln vorbehandelt, wobei diese Therapie auch während der Studie nach Ermessen des Arztes fortgeführt wurde: Acetylsalicylsäure (76 %), Statine (62 %), Betablocker (57 %), Kalziumkanalblocker (34 %), Nitrate (29 %) und Diuretika (28 %).
Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt, nicht letalem Schlaganfall oder Klinikeinweisung aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
Im primären Endpunkt konnte Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegenüber Ramipril gezeigt werden (Hazard-Ratio 1.01 [97.5% KI 0.93-1.10]; p=0.0019). Die Inzidenz von Ereignissen des primären Endpunkts war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar (Telmisartan: 16,7 %; Ramipril 16,5 %; Kombination Telmisartan / Ramipril: 16,3 %).
Der Therapieeffekt erwies sich nach Korrektur von Differenzen des systolischen Blutdrucks zu Beginn und im Laufe der Zeit als beständig. Unterschiede im primären Endpunkt hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Grunderkrankung oder Therapien zu Studienbeginn fanden sich nicht.
Die Befunde für die wesentlichen sekundären Endpunkte der Studie waren hierzu konsistent.
Durch die Kombination aus Telmisartan und Ramipril wurde der Nutzen im Vergleich zu einer Ramipril- oder Telmisartan-Monotherapie nicht gesteigert. Zudem gab es in der Gruppe mit Kombinationstherapie eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkopen. Daher wird die Anwendung einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.
Amlodipin – Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz:
In hämodynamischen und kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV Belastungstoleranz und linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt sowie die klinische Symptomatik beurteilt. Dabei führte Amlodipin nicht zu einer klinischen Verschlechterung.
In einer placebokontrollierten Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, führte Amlodipin nicht zu einer Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder des kombinierten Mortalitäts- und Morbiditätsrisikos bei Herzinsuffizienz.
In einer placebokontrollierten Langzeit-Folgestudie (PRAISE-2) mit Amlodipin an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV, die keine auf eine ischämische Grunderkrankung hinweisenden klinischen Symptome oder objektiven Befunde aufwiesen und mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosierung behandelt wurden, zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In derselben Population war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme assoziiert, obwohl sich die Inzidenz einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz nicht signifikant von jener unter Placebo unterschied.
PharmakokinetikPharmakokinetik der Fixdosiskombination
Rate und Ausmass der Resorption von Micardis Amlo entsprechen der Bioverfügbarkeit von Telmisartan und Amlodipin bei Verabreichung als separate Tabletten.
Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe
Absorption
Telmisartan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Menge variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt etwa 50 %. Wenn Telmisartan mit einer Mahlzeit eingenommen wird, bewegt sich die Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Telmisartan in einem Bereich zwischen etwa 6 % (Dosis 40 mg) und etwa 19 % (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen nach Nüchterngabe und nach Einnahme mit einer Mahlzeit vergleichbar.
Die geringe Abnahme der AUC lässt keine Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit erwarten.
Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden die Spitzenkonzentrationen im Blut innerhalb von 6 bis 12 Stunden erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde zwischen 64 % und 80 % berechnet.
Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (>99,5 %), hauptsächlich an Albumin und saures Alpha 1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) beträgt etwa 500 l.
Das Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei Bluthochdruckpatienten rund 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Telmisartan wird durch Konjugation zum Glucuronid der Muttersubstanz metabolisiert. Für das Konjugat wurde keine pharmakologische Aktivität nachgewiesen.
Amlodipin wird in grossem Ausmass (etwa 90 %) in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
Elimination
Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und in geringerem Mass die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen bei Dosierungen über 40 mg mit der Dosis überproportional an. Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Telmisartan.
Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, überwiegend in unveränderter Form. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 2 % der Dosis. Die Gesamtplasmaclearance (Cltot) ist mit etwa 900 ml/min im Vergleich zur Leberdurchblutung (etwa 1500 ml/min) hoch.
Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden, was mit einer einmal täglichen Gabe vereinbar ist. Steady-state-Konzentrationen im Plasma werden nach kontinuierlicher Verabreichung über einen Zeitraum von 7 bis 8 Tagen erreicht. Amlodipin weist eine lineare Pharmakokinetik auf. Zehn Prozent der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten von Amlodipin werden im Harn ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Telmisartan bis auf annähernd 100 % gezeigt. Die Eliminationshalbwertszeit von Telmisartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert.
Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz vermindert, was eine Zunahme der AUC um etwa 40–60% zur Folge hat.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Aufgrund seiner hohen Proteinbindung kann Telmisartan nicht mittels Dialyse eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert.
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Telmisartan zeigt keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten.
Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Die Clearance von Amlodipin nimmt bei älteren Patienten tendenziell ab, was mit einer Zunahme AUC und der Eliminationshalbwertszeit verbunden ist.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten vor.
Geschlechtsunterschiede
Es wurden unterschiedliche Plasmakonzentrationen von Telmisartan beobachtet. Bei Frauen beträgt die Cmax etwa das Dreifache, die AUC etwa das Doppelte des entsprechenden Werts bei Männern; es wurde jedoch kein relevanter Einfluss dieses Unterschieds auf die Wirksamkeit festgestellt.
Präklinische DatenDa sich die nicht-klinischen Toxizitätsprofile von Telmisartan und Amlodipin nicht überlappen, wurde für die Kombination keine Zunahme der Toxizität erwartet.
Dies wurde in einer subchronischen (13-wöchigen) Toxizitätsstudie an Ratten bestätigt, in der Dosisstufen von 3,2/0,8, 10/2,5 und 40/10 mg/kg Telmisartan und Amlodipin geprüft wurden. In dieser Studie wurden weder additive oder überadditive unerwünschte Wirkungen von Amlodipin und Telmisartan in Kombination noch eine Veränderung des Toxizitätsprofils im Hinblick auf Zielorgane beobachtet.
Mit Telmisartan/Amlodipin (Micardis Amlo) wurden keine gesonderten Studien zur reproduktiven Toxizität durchgeführt, welche die potenziellen Auswirkungen von Telmisartan und Amlodipin auf die Fertilität untersuchten, wenn beide Substanzen in Kombination miteinander verabreicht werden.
Im Folgenden sind die für die Bestandteile dieser Fixdosiskombination verfügbaren präklinischen Daten aufgeführt.
Telmisartan:
Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität aus In-vitro-Studien und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor.
Es gibt keine klaren Hinweise eines teratogenen oder embryotoxischen Potenzials für Telmisartan. In toxischen Dosen deuten jedoch tierexperimentelle Untersuchungen auf ein gewisses Risikopotenzial von Telmisartan für die fetale Entwicklung (erhöhte Anzahl von Spätresorptionen in Kaninchen) und für die postnatale Entwicklung der Nachkommen hin: niedrigeres Körpergewicht, verzögertes Öffnen der Augen, höhere Mortalität.
Amlodipin:
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Ratten, die Amlodipinmaleat (männliche Tiere über einen Zeitraum von 64 Tagen und weibliche Tiere über einen Zeitraum von 14 Tagen vor der Paarung) oral in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag erhielten (etwa das 8*-fache der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 10 mg/Tag auf mg/m2-Basis), zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität.
In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.
Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.
Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen oder auf dem Chromosomenniveau.
* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Feuchtigkeit und Licht geschützt in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer61270 (Swissmedic)
PackungenMicardis Amlo 40/5 mg: 28 und 98 Tabletten. (B)
Micardis Amlo 80/5 mg: 28 und 98 Tabletten. (B)
Micardis Amlo 80/10 mg: 28 und 98 Tabletten. (B)
ZulassungsinhaberinBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
Stand der InformationJuni 2023
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