Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DB04
Wirkungsmechanismus
Micardis Amlo kombiniert zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen zur Blutdruckeinstellung bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker Telmisartan und den Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Amlodipin.
Telmisartan
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1-)-Antagonist. Es verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Es bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung dauert lange an. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich AT2 und anderen weniger gut beschriebenen AT-Rezeptoren. Weder die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren noch die Auswirkungen ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht werden, sind bekannt. Die Aldosteronspiegel im Plasma werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Es hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin-vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.
Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker aus der Dihydropyridin-Gruppe (Slow-Channel-Blocker oder Calciumantagonist) und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen.
Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefässmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefässwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässselektiv und übt eine stärkere Wirkung auf glatte Gefässmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen aus.
Kombination Telmisartan / Amlodipin
Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt eine additive antihypertensive Wirkung, so dass der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch eine Monotherapie mit einer der Komponenten.
Micardis Amlo einmal täglich führt über den 24-stündigen therapeutischen Dosisbereich hinweg eine wirksame und gleichmässige Blutdrucksenkung herbei.
Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakodynamik
In klinischen Studien mit direktem Vergleich zwischen Telmisartan und ACE-Hemmern war die Häufigkeit von trockenem Husten unter Telmisartan signifikant geringer.
Amlodipin ist nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Plasmalipide verbunden und kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.
Klinische Wirksamkeit
Telmisartan
Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten (einschliesslich der letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung) und war auch nach 48 Stunden noch nachweisbar. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde dies durch Through to Peak-Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt. Die Zeit bis zum Erreichen des systolischen Ausgangsblutdrucks zeigte einen erkennbaren Trend zur Dosisabhängigkeit. Die Daten zum diastolischen Blutdruck waren in dieser Hinsicht inkonsistent.
Die antihypertensive Wirksamkeit von Telmisartan ist mit jener von repräsentativen Vertretern anderer Antihypertonika-Klassen vergleichbar (dies wurde in klinischen Studien mit Telmisartan im Vergleich zu Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan nachgewiesen).
Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bleibt während einer Langzeittherapie aufrechterhalten.
Nach plötzlichem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan steigt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich wieder auf die prätherapeutischen Werte an, wobei keine Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie zu erkennen sind.
In klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie und Linksherzhypertrophie war die Telmisartan-Behandlung mit einer statistisch signifikanten Minderung der linksventrikulären Masse und des linksventrikulären Massenindexes assoziiert.
In klinischen Studien (einschliesslich Studien mit Komparatoren wie Losartan, Ramipril und Valsartan) war die Behandlung mit Telmisartan bei Patienten mit Hypertonie und diabetischer Nephropathie mit einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie (inklusive Mikro- und Makroalbuminurie) assoziiert.
Amlodipin
Eine einmal tägliche Gabe bewirkt bei Hypertonikern über das gesamte 24-stündige Intervall hinweg eine klinisch relevante Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts kommt es nach Verabreichung von Amlodipin nicht zu einer akuten Hypotonie.
Bei Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Reduktion des renalen Gefässwiderstandes sowie eine Steigerung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder eine Proteinurie auszulösen.
Fixdosiskombination
In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, faktoriellen Parallelgruppenstudie durchliefen 1461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und <110 mmHg) eine Placebo-Run-in-Phase von 3 bis 4 Wochen Dauer zur Auswaschung aller Antihypertonika und wurden anschliessend einer doppelblinden Verumbehandlung zurandomisiert. Alle Dosiskombinationen von Micardis Amlo führten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen als Monotherapie zu signifikant stärkeren Senkungen des diastolischen und systolischen Blutdrucks sowie zu höheren Kontrollraten.
Die Telmisartan-Amlodipin-Kombinationen führten über den therapeutischen Dosisbereich zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von:
·-21,8/-16,5 mmHg unter 40/5 mg,
·-22,1/-18,2 mmHg unter 80/5 mg,
·-24,7/-20,2 mmHg unter 40/10 mg und
·-26,4/-20,1 mmHg unter 80/10 mg.
Der Anteil der Patienten, die unter einer Telmisartan-Amlodipin-Kombination einen diastolischen Blutdruck von <90 mmHg erreichten, betrug:
·71,6 % unter 40/5 mg,
·74,8 % unter 80/5 mg,
·82,1 % unter 40/10 mg und
·85,3 % unter 80/10 mg.
Ein Teilkollektiv von 1050 Patienten in der faktoriellen Studie litt an mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg). Bei diesen Patienten, die zur Einstellung des Zielblutdrucks in der Regel mehr als ein Antihypertensivum benötigen, wurden unter einer Kombinationstherapie mit 5 mg Amlodipin (-22,2/-17,2 mmHg unter 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg unter 80/5 mg) gegenüber 10 mg Amlodipin (-21,0/-17,6 mmHg) vergleichbare oder stärkere mittlere Veränderungen des systolischen/diastolischen Blutdrucks beobachtet. Darüber hinaus waren unter den Kombinationstherapien signifikant geringere Ödemraten zu verzeichnen (1,4 % unter 40/5 mg; 0,5 % unter 80/5 mg; 17,6 % unter Amlodipin 10 mg).
Der überwiegende Anteil der antihypertensiven Wirkung wurde innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.
Automatische ambulante Blutdruckmessungen, die in einem Teilkollektiv von 562 Patienten durchgeführt wurden, bestätigten die Ergebnisse der klinischen Messungen mit einer konsistenten systolischen und diastolischen Blutdrucksenkung über das gesamte 24-stündige Verabreichungsintervall hinweg.
In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verumkontrollierten Studie erhielten insgesamt 1097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellt waren, entweder Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (5 mg oder 10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombinationen gegenüber den beiden Amlodipin-Monotherapie-Dosen als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:
·-13,6/-9,4 mmHg unter Micardis Amlo 40/5 mg,
·-15,0/-10,6 mmHg unter Micardis Amlo 80/5 mg,
·-6,2/-5,7 mmHg unter Amlodipin 5 mg und
·-11,1/-8,0 mmHg unter Amlodipin 10 mg.
Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verabreichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug
·56,7 % unter Micardis Amlo 40/5 mg und
·63,8 % unter Micardis Amlo 80/5 mg gegenüber
·42,0 % unter Amlodipin 5 mg und
·56,7 % unter Amlodipin 10 mg.
Ödematöse Ereignisse (peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem) traten unter Micardis Amlo (40/5 mg oder 80/5 mg) signifikant seltener auf als unter Amlodipin 10 mg (4,4 % gegenüber 24,9 %).
In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, verumkontrollierten Studie erhielten insgesamt 947 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, die unter Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt waren, Micardis Amlo (40/10 mg oder 80/10 mg) oder Amlodipin als Monotherapie (10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erwies sich jede der Kombinationen gegenüber der Amlodipin-Monotherapie als signifikant überlegen in der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks:
·-11,1/-9,2 mmHg unter Micardis Amlo 40/10 mg,
·-11,3/-9,3 mmHg unter Micardis Amlo 80/10 mg,
·-7,4/-6,5 mmHg unter Amlodipin 10 mg.
Der Anteil der Patienten mit Blutdrucknormalisierung (diastolischer Blutdruck im Sitzen am Ende des Verabreichungsintervalls <90 mmHg bei Studienende) betrug 63,7 % unter Micardis Amlo 40/10 mg und 66,5 % unter Micardis Amlo 80/10 mg gegenüber 51,1 % unter Amlodipin 10 mg.
In zwei entsprechenden offenen Langzeit-Folgestudien, die über einen Zeitraum von weiteren 6 Monaten durchgeführt wurden, blieb die Wirkung von Micardis Amlo über den gesamten Studienzeitraum hinweg aufrechterhalten.
Bei den unter Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellten Patienten führte Micardis Amlo im Vergleich zu Amlodipin 10 mg zu einer vergleichbaren (40/5 mg) oder besseren (80/5 mg) Blutdruckeinstellung bei signifikant geringerer Ödemhäufigkeit. Patienten, bei denen Amlodipin 10 mg eine ausreichende Blutdruckeinstellung bewirkt, jedoch in einem unvertretbaren Mass Ödeme hervorruft, kann Micardis Amlo 40/5 mg oder 80/5 mg eine vergleichbare Blutdruckeinstellung mit geringeren ödematösen unerwünschten Wirkungen gewährleisten.
Die antihypertensive Wirkung von Micardis Amlo zeigte sich unabhängig von Alter und Geschlecht und war bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern vergleichbar.
Eine Telmisartan-Monotherapie wurde in einer grossen Outcome-Studie auch an 25.620 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht (ONTARGET; siehe unten). Amlodipin wurde auch bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina pectoris und angiographisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit untersucht.
Micardis Amlo wurde hingegen in keiner anderen Patientenpopulation als bei Hypertonikern untersucht.
Telmisartan – ONTARGET-Studie
In ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) wurde der Einfluss von Telmisartan, Ramipril und einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. Eingeschlossen waren 25620 Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit anamnestischer koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefässerkrankung oder Diabetes mellitus, der mit Hinweisen auf eine Endorganschädigung (z.B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie) einherging. Dies entspricht einem breiten Querschnitt kardiovaskulärer Hochrisikopatienten.
Die Patienten wurden randomisiert einer der drei folgenden Therapiegruppen zugewiesen: Telmisartan 80 mg (n = 8542), Ramipril 10 mg (n = 8576) oder einer Kombination aus Telmisartan 80 mg und Ramipril 10 mg (n = 8502). Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich 4,5 Jahre. Die untersuchte Population bestand zu 73 % aus Männern, zu 74 % aus Kaukasiern und zu 14 % aus Asiaten. 43 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Fast 83 % der randomisierten Patienten litten unter einer Hypertonie. 69 % der Patienten hatten bei der Randomisierung eine anamnestische Hypertonie und weitere 14 % hatten tatsächlich Blutdruckwerte über 140/90 mmHg. Zu Beginn lag der Prozentsatz an Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus bei 38 %, bei weiteren 3 % fanden sich erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Die Patienten waren mit den folgenden Arzneimitteln vorbehandelt, wobei diese Therapie auch während der Studie nach Ermessen des Arztes fortgeführt wurde: Acetylsalicylsäure (76 %), Statine (62 %), Betablocker (57 %), Kalziumkanalblocker (34 %), Nitrate (29 %) und Diuretika (28 %).
Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt, nicht letalem Schlaganfall oder Klinikeinweisung aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
Im primären Endpunkt konnte Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegenüber Ramipril gezeigt werden (Hazard-Ratio 1.01 [97.5% KI 0.93-1.10]; p=0.0019). Die Inzidenz von Ereignissen des primären Endpunkts war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar (Telmisartan: 16,7 %; Ramipril 16,5 %; Kombination Telmisartan / Ramipril: 16,3 %).
Der Therapieeffekt erwies sich nach Korrektur von Differenzen des systolischen Blutdrucks zu Beginn und im Laufe der Zeit als beständig. Unterschiede im primären Endpunkt hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Grunderkrankung oder Therapien zu Studienbeginn fanden sich nicht.
Die Befunde für die wesentlichen sekundären Endpunkte der Studie waren hierzu konsistent.
Durch die Kombination aus Telmisartan und Ramipril wurde der Nutzen im Vergleich zu einer Ramipril- oder Telmisartan-Monotherapie nicht gesteigert. Zudem gab es in der Gruppe mit Kombinationstherapie eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkopen. Daher wird die Anwendung einer Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.
Amlodipin – Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz:
In hämodynamischen und kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV Belastungstoleranz und linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt sowie die klinische Symptomatik beurteilt. Dabei führte Amlodipin nicht zu einer klinischen Verschlechterung.
In einer placebokontrollierten Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, führte Amlodipin nicht zu einer Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder des kombinierten Mortalitäts- und Morbiditätsrisikos bei Herzinsuffizienz.
In einer placebokontrollierten Langzeit-Folgestudie (PRAISE-2) mit Amlodipin an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV, die keine auf eine ischämische Grunderkrankung hinweisenden klinischen Symptome oder objektiven Befunde aufwiesen und mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosierung behandelt wurden, zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In derselben Population war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme assoziiert, obwohl sich die Inzidenz einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz nicht signifikant von jener unter Placebo unterschied.