Pharmakokinetik

Pharmakokinetik der Fixdosiskombination
Rate und Ausmass der Resorption von Micardis Amlo entsprechen der Bioverfügbarkeit von Telmisartan und Amlodipin bei Verabreichung als separate Tabletten.
Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe
Absorption
Telmisartan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Menge variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt etwa 50 %. Wenn Telmisartan mit einer Mahlzeit eingenommen wird, bewegt sich die Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Telmisartan in einem Bereich zwischen etwa 6 % (Dosis 40 mg) und etwa 19 % (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen nach Nüchterngabe und nach Einnahme mit einer Mahlzeit vergleichbar.
Die geringe Abnahme der AUC lässt keine Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit erwarten.
Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden die Spitzenkonzentrationen im Blut innerhalb von 6 bis 12 Stunden erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde zwischen 64 % und 80 % berechnet.
Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (>99,5 %), hauptsächlich an Albumin und saures Alpha 1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) beträgt etwa 500 l.
Das Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass bei Bluthochdruckpatienten rund 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Telmisartan wird durch Konjugation zum Glucuronid der Muttersubstanz metabolisiert. Für das Konjugat wurde keine pharmakologische Aktivität nachgewiesen.
Amlodipin wird in grossem Ausmass (etwa 90 %) in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
Elimination
Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und in geringerem Mass die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen bei Dosierungen über 40 mg mit der Dosis überproportional an. Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Telmisartan.
Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, überwiegend in unveränderter Form. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 2 % der Dosis. Die Gesamtplasmaclearance (Cltot) ist mit etwa 900 ml/min im Vergleich zur Leberdurchblutung (etwa 1500 ml/min) hoch.
Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden, was mit einer einmal täglichen Gabe vereinbar ist. Steady-state-Konzentrationen im Plasma werden nach kontinuierlicher Verabreichung über einen Zeitraum von 7 bis 8 Tagen erreicht. Amlodipin weist eine lineare Pharmakokinetik auf. Zehn Prozent der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten von Amlodipin werden im Harn ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Telmisartan bis auf annähernd 100 % gezeigt. Die Eliminationshalbwertszeit von Telmisartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert.
Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz vermindert, was eine Zunahme der AUC um etwa 40–60% zur Folge hat.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Aufgrund seiner hohen Proteinbindung kann Telmisartan nicht mittels Dialyse eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert.
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Telmisartan zeigt keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten.
Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Die Clearance von Amlodipin nimmt bei älteren Patienten tendenziell ab, was mit einer Zunahme AUC und der Eliminationshalbwertszeit verbunden ist.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten vor.
Geschlechtsunterschiede
Es wurden unterschiedliche Plasmakonzentrationen von Telmisartan beobachtet. Bei Frauen beträgt die Cmax etwa das Dreifache, die AUC etwa das Doppelte des entsprechenden Werts bei Männern; es wurde jedoch kein relevanter Einfluss dieses Unterschieds auf die Wirksamkeit festgestellt.