Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB10
Pharmakodynamik
Morbus Gaucher ist eine durch eine Mutation im GBA-Gen verursachte autosomal rezessive Erkrankung, die einen Mangel an dem lysosomalen Enzym beta-Glucocerebrosidase hervorruft. Dieser Enzymmangel führt dazu, dass sich hauptsächlich in den Makrophagen Glucocerebroside ansammeln. Das Ergebnis sind dann die Schaumzellen oder «Gaucher-Zellen». Die klinischen Manifestationen dieser lysosomalen Speicherkrankheit spiegeln das Vorkommen von Gaucher-Zellen in der Leber, der Milz, dem Knochenmark, dem Skelett und der Lunge wieder. Die Ansammlung von Glucocerebrosiden in der Leber und Milz führt zu einer Splanchnomegalie. Die Einbeziehung der Knochen in das Krankheitsbild manifestiert sich in Skelettanomalien und Schüben von Knochenschmerzen. Ablagerungen im Knochenmark und Sequestrierung in der Milz rufen eine klinisch signifikante Anämie und Thrombozytopenie hervor.
Der VPRIV-Wirkstoff ist Velaglucerase alfa. Das Enzym wird in einer menschlichen Zelllinie durch Genaktivierung hergestellt. Das Enzym Velaglucerase alfa ist ein Glykoprotein. Das Peptidmonomer hat eine Masse von zirka 63 kDa und besteht aus 497 Aminosäuren mit der Sequenz des natürlichen menschlichen Enzyms Glucocerebrosidase. Von den fünf potentiellen Bindungsstellen für die N-Glykosilierung sind vier besetzt. Die Herstellung des Enzyms Velaglucerase alfa ist so ausgerichtet, dass vorwiegend Glykane mit hohem Mannose-Gehalt eingebaut werden. Dies erleichtert die Phagozytose bei der Mannose-Rezeptor vermittelten Aufnahme in die Zielzelle.
Das Velaglucerase alfa Präparat ergänzt oder ersetzt das Enzym beta-Glucocerebrosidase, das in den Lysosomen die hydrolytische Spaltung von Glucocerebrosiden in Glukose und Ceramid katalysiert. Auf diese Weise reduziert Velaglucerase alfa die Ansammlung von Glucocerebrosiden und korrigiert die mit dem Morbus Gaucher einhergehende Pathophysiologie. VPRIV steigert die Hämoglobinkonzentration und Thrombozytenzahl und reduziert bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 die Leber- und Milzgrösse.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VPRIV wurde in fünf klinischen Studien bewertet, an denen insgesamt 94 Patienten im Alter von 4 Jahren oder älter mit Morbus Gaucher Typ 1 teilnahmen. Die Studien 025, 032 und 039 wurden mit EET-naiven Patienten durchgeführt [EET, Enzymersatztherapie]. Bei der Studie 025EXT handelte es sich um eine Fortführung der Studie 025. Therapie-naive Patienten wurden in jeder Studie unterschiedlich definiert. Die Patienten der Studie 034 wechselten von einer Imiglucerase-Therapie zur Therapie mit VPRIV.
Sowohl die therapie-naiven Patienten als auch die Patienten, die ihre Imiglucerase-Therapie auf eine VPRIV-Therapie umstellten, erhielten VPRIV einmal alle zwei Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 15 und 60 E/kg lagen. 41 der 54 therapie-naiven Patienten (76%) erhielten eine Anfangsdosis von 60 E/kg alle zwei Wochen. VPRIV wurde als i.v. Infusion über eine Zeitdauer von 60 Minuten verabreicht.
In den Studien 025EXT und 034 wurde den Patienten eine häusliche Therapie angeboten. In der Studie 025EXT erhielten 7 der 10 Patienten (70%) häusliche Therapie zumindest einmal während der 60-monatigen Therapie. In Studie 034 erhielten 25 der 40 Patienten (63%) eine häusliche Therapie zumindest einmal während der 12-monatigen Studie.
Studien an Therapie-naiven Patienten
Bei der Studie 025 handelte es sich um eine 9-monatige informationsoffene Studie an 12 erwachsenen (≥18 Jahre alten) EET-naiven Patienten (in der Studie gelten Patienten als EET-naiv, wenn sie seit mindestens einem Jahr vor Beginn der Studie keine Enzymersatztherapie (EET) erhalten hatten). Die ersten drei Patienten erhielten VPRIV in drei eskalierenden Dosierungen (15, 30, 60 E/kg) und die anderen 9 Patienten begannen die Therapie gleich mit 60 E/kg.
Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Besserungen im Vergleich mit der Ausgangslage zeigten sich für die Hämoglobinkonzentrationen und die Thrombozytenzahlen bereits nach 3 Monaten. Eine Verringerung der Leber- und Milzgrösse wurde sowohl sechs Monate als auch neun Monate nach Therapiebeginn mit VPRIV beobachtet.
Zehn Patienten, die die Studie 025 abgeschlossen hatten, wurden in die informationsoffene Erweiterungsstudie 025EXT aufgenommen, die 8 von ihnen abschlossen. Nach mindestens 12 Monaten ununterbrochener Therapie mit VPRIV war es für alle Patienten angemessen, die VPRIV-Dosis stufenweise von 60 auf 30 E/kg zu reduzieren. Zu dem Zeitpunkt erreichten die Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 zumindest zwei der vier für das erste VPRIV-Therapie-Jahr gesetzten therapeutischen Ziele. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen 30 bis 60 E/kg VPRIV (mittlere Dosis = 35 E/kg). Diese Therapie dauerte bis zu 84 Monate (7 Jahre). Während der Therapie zeigte sich eine anhaltende klinische Wirksamkeit wie durch die Verbesserungen in den Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen sowie durch Verkleinerungen von Leber und Milz nachgewiesen wurde (s. Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere Messwerte und mittlere Änderung der Ausgangswerte in Studie 025EXT – ITT Population

* Basiswerte sind die vor Beginn der Studie 025 gemessenen Ausgangswerte.
** Die letzte MRI Untersuchung war im Monat 81 der Überwachung.
± Normalisierte % des Körpergewichts.
# N = 10 für alle Parameter ausser Milzvolumen, bei dem ein Patient ausgeschlossen wurde aufgrund einer intravaskulären metallischen Einrichtung, die die genaue Auswertung der Milz verhinderte. Zum Anrechnen der fehlenden post-baseline Resultate wurde die «Last observation carried forward (LOCF)»-Option gewählt.
Wie die Beurteilung ihrer MRT-Scans ergab, hatte sich bis zum Monat 57 der Messwert der Knochenmarksbelastung in der Lendenwirbelsäule (BMB-Score) bei allen dieser 8 Patienten um mindestens 2 Punkte verbessert. Verbesserungen gegenüber den prätherapeutischen Ausgangswerten der durchschnittlichen Z-Scores für die Knochenmineraldichte von Lendenwirbelsäule und Schenkelhals wurden in Monat 24 (0,4; 95% KI 0,1; 0,7) bzw. Monat 33 (0,4; 95% KI 0,2; 0,6) beobachtet. Nach sieben Jahren Behandlung lag der durchschnittliche Anstieg der Z-Score im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert bei 0,7 (95% KI 0,4; 1,0) für die Lendenwirbelsäule und bei 0,5 (95% KI 0,2; 0,7) für den Schenkelhals. Verglichen mit dem prätherapeutischen Ausgangswert der Knochendichte wurden keine Patienten auf einem höherem Schweregrad nach der WHO-Klassifikation eingestuft.
Bei Studie 032 handelte es sich um eine 12-monatige, randomisierte, doppelblinde Wirksamkeitsstudie mit 25 Patienten in Parallelgruppen. Die Patienten waren 4 Jahre alt oder älter und waren EET-naiv. (In dieser Studie galten Patienten als EET-naiv, wenn sie in den letzten 30 Monaten vor Studienteilnahme keine EET erhalten hatten.) Teilnahmebedingung für die Patienten war eine Morbus Gaucher-bedingte Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Splanchnomegalie. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen randomisiert entweder 45 E/kg VPRIV (N = 13) oder 60 E/kg VPRIV (N = 12). Nach 12 Therapiemonaten ergab sich ein Dosis-bedingter positiver Effekt zugunsten der Therapie mit 60 E/kg im Vergleich zur Therapie mit 45 E/kg (s. Tabelle 3).
Tabelle 3: Mittlere Änderungen der Hauptparameter für die Wirksamkeit über dem Basiswert nach 12 Monaten in therapie-naiven Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (Studie 032)

* p-Wert (auf gepaarten t-Tests basierend).
** statistisch signifikant nach Berichtigungen aufgrund mehrerer Messungen (für die folgenden Endpunkte: mittlere Änderung der Hämoglobinkonzentrationen vom Beginn der Studie über 12 Monate [nur für die 45 E/kg-Gruppe] und gesondert in jeder randomisierten Therapiegruppe mittlere Änderungen in den Thrombozytenzahlen sowie Leber- und Milzabmessungen.)
Anmerkung: Das Normalgewicht der Milz ist 0,2% und das Normalgewicht der Leber ist 2,5% des Körpergewichts.
Die Milz und Leber verkleinerten sich in grösserem Masse in der 60-E/kg-Gruppe. Als Vielfaches der Normalgrösse dargestellt verkleinerte sich im Mittel die Leber in der 60-E/kg-Gruppe vom 1,46-fachen auf das 1,22-fache (mittlere Reduktion = 17%) und die Milz vom 14,0-fachen auf das 5,75-fache (mittlere Reduktion = 50%). Dagegen verkleinerte sich im Mittel die Leber in der 45-E/kg-Gruppe vom 1,40-fachen auf das 1,24-fache (mittlere Reduktion = 6%) und die Milz vom 14,5-fachen auf das 9,50-fache (mittlere Reduktion = 40%).
Die 9-monatige 039-Studie war eine randomisierte, doppelblinde und kontrollierte Vergleichsstudie auf Nichtunterlegenheit (gegenüber Imiglucerase) und Wirksamkeitsstudie mit Parallelgruppen an 34 Patienten, die 4 Jahre alt oder älter und EET-naiv waren. (Als EET-naiv galten in der Studie alle Patienten, die in den letzten 12 Monaten vor Studienteilnahme keine EET erhalten hatten.) Teilnahmebedingung für die Patienten war eine Morbus Gaucher-bedingte Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Splanchnomegalie. Alle zwei Wochen erhielten die Patienten entweder 60 E/kg VPRIV (N = 17) oder 60 E/kg Imiglucerase (N = 17).
Nach 9-monatiger VPRIV-Therapie betrug der mittlere absolute Anstieg in den Hämoglobinkonzentrationen 1,624 g/dl (±0,223 SE) über dem Basiswert. Dieser Anstieg in der Hämoglobinkonzentration erwies sich als klinisch und statistisch nicht unterlegen im Vergleich zur Imiglucerase (Die mittlere Therapie-Differenz bezüglich der durch VPRIV oder Imiglucerase in neun Monaten gegenüber dem Basiswert hervorgerufenen Änderung war [VPRIV – Imiglucerase]: 0,135 g/dl). Nach 9-monatiger Therapie mit VPRIV ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen VPRIV und Imiglucerase in der Wirkung auf die Thrombozytenzahlen, auf die Leber- und Milzgrösse sowie auf die verstrichene Zeit bis zur ersten beobachteten Wirkung auf das Hämoglobin (definiert als 1 g/dl Erhöhung über dem Basiswert).
Studie an Patienten, die von der Imiglucerase- zur VPRIV-Therapie wechselten
Bei der 12-monatigen 034-Studie handelte es sich um eine informationsoffene Sicherheitsstudie an 40 Patienten im Alter von 4 Jahren oder älter, die vor Studienbeginn mindestens 30 Monate lang ununterbrochen mit 15 bis 60 E/kg Imiglucerase behandelt worden waren. Bedingung für die Studienteilnahme war es, dass die Imiglucerase-Dosis zumindest in den letzten sechs Monaten vor Studienbeginn konstant war. In der VPRIV-Therapie erhielten die Patienten dann dieselbe Zahl von Einheiten auf dieselbe Weise wie zuvor in der Imiglucerase-Therapie. Die Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen wurden als Änderung im Vergleich zum Basiswert dargestellt, der beim Abbruch der Imiglucerase-Therapie gemessen wurde.
Wenn Patienten von Imiglucerase auf VPRIV umgestellt wurden, verblieben die Hämoglobinkonzentrationen und Thrombozytenzahlen während der 12-monatigen Behandlung auf dem therapeutischen Niveau. Der Basiswert für die Hämoglobinkonzentration war im Mittel 13,8 g/dl (Bereich: 10,4; 16,5) und nach 12 Monaten VPRIV-Therapie war die mittlere Hämoglobinkonzentration 13,5 g/dl (Bereich: 10,8; 16,1). Der Basiswert für die Thrombozytenzahlen war im Mittel 162× 109/l (Bereich: 29,0; 399,0). Nach 12 Monaten VPRIV-Therapie war der Mittelwert 174× 109/l (Bereich: 24,0; 408,0).
Die Studie 058 war eine offene klinische Unbedenklichkeitsstudie mit 211 Patienten, von denen 205 Patienten zuvor mit Imiglucerase behandelt und 6 Patienten nicht vorbehandelt waren. 57 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter (56/57 waren von Imiglucerase zu VPRIV gewechselt). Die von Imiglucerase wechselnden Patienten erhielten VPRIV-Infusionen jede zweite Woche in der gleichen Anzahl Einheiten wie Imiglucerase; dabei lag die Dosierung im Bereich von 15 bis 60 E/kg. Patienten, die von einer Dosis <15 E/kg Imiglucerase wechselten, erhielten VPRIV in einer Dosierung von 15 E/kg.
Die zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten erhielten im Mittel 8 VPRIV-Infusionen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 15,1 Wochen. Das Sicherheitsprofil dieser Patienten glich dem in anderen klinischen Studien beobachteten Profil. Nur 1 von 163 beurteilten Patienten entwickelte Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper während der Studie.
Bei den zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten blieben die durchschnittlichen Hämoglobinkonzentrationen und die Blutplättchenanzahl während der gesamten Studie anhaltend im Normalbereich.
Extensionsstudie 044
Diese offene Extensionsstudie schloss 95 Teilnehmer (73 Erwachsene und 22 Kinder) der vorangegangenen Studien 032, 034, 039 zur Weiterbehandlung mit VPRIV ein, von denen 57 ursprünglich therapie-naiv waren. Die Gesamtdauer der Enzymersatztherapie zum Ende dieser Extensionsstudie betrug mindestens 2 Jahre und die mittlere Beobachtungsdauer 4,5 Jahre (min. 2,3 Jahre, max. 5,8 Jahre).
Die Ergebnisse der Extensionsstudie belegen, dass die in den früheren Studien beobachteten Behandlungseffekte auf Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Organvolumen, Knochenmineraldichte und Körpergrösse auch 24 Monate nach Initiierung einer Enzymersatztherapie fortbestehen, bei unverändertem Sicherheitsprofil.
In der Gruppe therapie-naiver Patienten beobachtete man eine Erhöhung der Hämoglobinkonzentration (2.75 g/dl, 95% CI: 2,28; 3,22) und der Thrombozytenzahl (87,85× 109/l, 95% CI: 72,69; 103,00) nach 24 Monaten VPRIV-Behandlung im Vergleich zum Basiswert, bei gleichzeitiger Abnahme der Organgrösse von Leber (-1,21% des normalisierten Körpergewichts (KG), 95% CI: -1,50; -0,91) und Milz (-2,66% des normalisierten KG, 95% CI: -3,50; 1,82). Gleichartige Ergebnisse zeigten sich in der Gruppe von Patienten mit 9-monatiger Imiglucerase-Behandlung gefolgt von einer 15-monatigen VPRIV-Behandlung. Die Umstellung auf VPRIV-Behandlung nach einer Langzeitbehandlung mit Imiglucerase hatte keine therapeutisch relevanten Auswirkungen auf die Hämoglobinkonzentration (Änderung -0,05 g/dl, 95% CI: -0,34; 0,25), die Thrombozytenzahl (Änderung 9,03× 109/l, 95% CI: -2,60; 20,66) sowie die Organgrösse von Leber (Änderung -0,026% des normalisierten KG; 95% CI: -0,10; 0,047) und Milz (Änderung -0,11% des normalisierten KG; 95% CI: -0,191; -0,029.
Bei den Kindern wurden Anstiege des Z-Score für die durchschnittliche Körpergrösse bei der gesamten nicht vorbehandelten Patientengruppe während der 60-monatigen Behandlung beobachtet.
Ähnliche Behandlungseffekte wurden während 48 Monaten bei Kindern beobachtet, die während 9 Monaten Imiglucerase und nachfolgend VPRIV erhielten. Kinder, die nach einer Langzeitbehandlung mit Imiglucerase in der Studie 034 auf VPRIV wechselten, wiesen einen grösseren durchschnittlichen prätherapeutischen Z-Score für die Körpergrösse auf und ihr durchschnittlicher Z-Score für die Körpergrösse blieb über die ganze Zeit beständig.