Pharmakokinetik

Absorption
Naproxen
Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo werden die Steady-State-Spitzenkonzentrationen im Plasma sowohl nach der morgendlichen als auch nach der abendlichen Gabe innerhalb eines medianen Zeitraums von 3 Stunden erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Naproxen im Plasma werden am ersten Verabreichungstag mit median 4 Stunden nach der morgendlichen bzw. 5 Stunden nach der abendlichen Gabe etwas später erreicht.
Für die 500 mg Dosierung wurde Bioäquivalenz zwischen Vimovo und magensaftresistentem Naproxen nachgewiesen, auf Grundlage sowohl der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) als auch der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Naproxen.
Naproxen wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert; die Bioverfügbarkeit in vivo beträgt 95%.
Steady-State-Konzentrationen von Naproxen werden innerhalb von 4 bis 5 Tagen erreicht.
Esomeprazol
Esomeprazol wird nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wird sowohl am ersten Behandlungstag als auch im Steady-State innerhalb eines medianen Zeitraums von 0.5 bis 0.75 Stunden nach der morgendlichen und abendlichen Gabe erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Esomeprazol sind im Steady-State höher als am ersten Tag der Gabe von Vimovo. Dies ist wahrscheinlich zum Teil auf eine erhöhte Absorption aufgrund der pharmakodynamischen Wirkungen von Esomeprazol im Sinne einer Erhöhung des intragastrischen pH-Werts zurückzuführen, die zu einem reduzierten Abbau von Esomeprazol durch die Magensäure führt. Eine Verminderung des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance von Esomeprazol mit wiederholter Gabe trägt ebenfalls zu den höheren Plasmakonzentrationen im Steady-State bei (siehe «Metabolismus»).
Gleichzeitige Verabreichung mit Nahrung
Die Verabreichung von Vimovo zusammen mit Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Naproxen, verzögert jedoch dessen Absorption signifikant um etwa 8 Stunden und vermindert die Spitzenkonzentration im Plasma um etwa 12%.
Die Verabreichung von Vimovo zusammen mit Nahrung verzögert die Absorption von Esomeprazol nicht, reduziert jedoch signifikant das Ausmass der Absorption, was zu einer Verkleinerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve um 52% und einer Verminderung der Spitzenkonzentration im Plasma um 75% führt.
Die Verabreichung von Vimovo 30 Minuten vor Nahrungsaufnahme hat nur minimale oder keine Wirkung auf das Ausmass und die Zeit der Absorption von Naproxen und keine signifikante Wirkung auf die Rate oder das Ausmass der Absorption von Esomeprazol im Vergleich zu einer Gabe im nüchternen Zustand.
Distribution
Naproxen
Naproxen weist ein Verteilungsvolumen von 0.16 l/kg auf. Therapeutische Konzentrationen von Naproxen liegen zu mehr als 99% albumingebunden vor. Bei Naproxen-Dosen über 500 mg/Tag kommt es zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel infolge einer Zunahme der Clearance, verursacht durch eine Sättigung der Plasmaproteinbindung bei höheren Dosen (durchschnittliche «trough» Css 36.5, 49.2 und 56.4 mg/l bei täglichen Naproxen-Dosen von 500, 1000 bzw. 1500 mg). Das Naproxen-Anion wurde in der Milch stillender Frauen in einer Konzentration nachgewiesen, die etwa 1% der Spitzenkonzentration im Plasma entspricht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Esomeprazol
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden beträgt etwa 0.22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Naproxen
Naproxen wird in der Leber in grossem Umfang durch das Cytochrom-P450-System (CYP), hauptsächlich durch CYP2C9, zu 6-O-Desmethyl-Naproxen metabolisiert. Weder die Muttersubstanz noch die Metaboliten induzieren metabolisierende Enzyme. Naproxen wird ebenso wie 6-O-Desmethyl-Naproxen weiter zu den jeweiligen Acylglucuronid-konjugierten Metaboliten abgebaut. In Einklang mit der Halbwertszeit von Naproxen nimmt die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit wiederholter zweimal täglicher Gabe von Vimovo zu (siehe «Elimination»).
Esomeprazol
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol besitzen keine Wirkung auf die Magensäuresekretion.
Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Eine vermehrte Absorption von Esomeprazol bei wiederholter Gabe von Vimovo trägt wahrscheinlich ebenfalls zur Zeit- und Dosisabhängigkeit bei (siehe «Absorption»).
Elimination
Naproxen
Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Naproxen nach der morgendlichen und abendlichen Gabe etwa 9 Stunden bzw. 15 Stunden; diese Werte bleiben nach wiederholter Verabreichung unverändert.
Die Clearance von Naproxen beträgt 0.13 ml/min/kg. Rund 95% jeder Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, vorwiegend in Form von Naproxen (<1%), 6-O-Desmethyl-Naproxen (<1%) oder deren Konjugaten (66% bis 92%). Geringe Mengen von 3% oder weniger einer verabreichten Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation der Metaboliten kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Esomeprazol
Nach zweimal täglicher Verabreichung von Vimovo beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Esomeprazol etwa 1 Stunde sowohl nach morgendlicher als auch abendlicher Gabe an Tag 1; die Eliminationshalbwertszeit im Steady-State ist etwas länger (1.2–1.5 Stunden).
Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme.
Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Faeces. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
In Anbetracht der Tatsache, dass Naproxen sowie dessen Metaboliten und Konjugate vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, besteht die Möglichkeit einer Akkumulation von Naproxen-Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Die Elimination von Naproxen ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Vimovo wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Esomeprazol: Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Naproxen sollte nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz verabreicht werden, da das Risiko für NSAR-bedingte Blutungen und/oder Nierenversagen steigt.
Chronische alkoholtoxische Lebererkrankung und wahrscheinlich auch andere Zirrhoseformen reduzieren die Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma, während die Plasmakonzentration an ungebundenem Naproxen hingegen steigt. Die Bedeutung dieses Befundes für die Naproxen-Komponente von Vimovo ist nicht bekannt; es erscheint jedoch vernünftig, die niedrigste wirksame Dosis einzusetzen.
Esomeprazol: Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat.
Vimovo darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten über 65 Jahren vor.
Naproxen: Studien weisen darauf hin, dass trotz der unveränderten Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma die ungebundene Fraktion von Naproxen im Plasma bei älteren Patienten erhöht ist; die ungebundene Fraktion beträgt jedoch <1% der Gesamtkonzentration von Naproxen. Die «trough» Konzentrationen an ungebundenem Naproxen wurden bei älteren Patienten mit 0.12% bis 0.19% der Gesamtkonzentration von Naproxen angegeben, gegenüber 0.05% bis 0.075% bei jüngeren Probanden. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar; es ist jedoch möglich, dass der Anstieg der Konzentration an freiem Naproxen bei manchen älteren Patienten mit einer vermehrten Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter einer gegebenen Dosierung einhergeht.
Esomeprazol: Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71 bis 80 Jahre) nicht signifikant verändert.
Langsame CYP2C19-Metabolisierer
Esomeprazol: Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol, war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um 35% bis 65% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher.
Diese Befunde sind für die Dosierung von Vimovo ohne Bedeutung.
Geschlecht
Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Diese Befunde sind für die Dosierung von Vimovo ohne Bedeutung.