Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AE07 – Dabigatranetexilat
Pharmakotherapeutische Gruppe: Oraler direkter Thrombin-Inhibitor
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität zeigt. Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch eine Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran überführt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver reversibler direkter Thrombininhibitor und der Hauptwirkstoff im Plasma.
Da Thrombin (eine Serinprotease) die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin während der Gerinnungskaskade ermöglicht, wird durch seine Hemmung die Entwicklung eines Thrombus verhindert. Dabigatran hemmt auch das freie Thrombin, das Fibrin-gebundene Thrombin und die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation. In-vivo- und ex-vivo-Untersuchungen mit verschiedenen Thrombosemodellen am Tier mit i.v. appliziertem Dabigatran und oralem Dabigatranetexilat haben die antithrombotische Wirksamkeit und antikoagulierende Aktivität nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern:
Die klinischen Belege für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat stammen aus der RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [randomisierte Evaluation einer Antikoagulanzien-Langzeittherapie]). Es handelte sich um eine multizentrische multinationale randomisierte Studie in parallelen Gruppen mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg 2× tgl. und 150 mg 2× tgl.) im Vergleich zu offen (nicht verblindet) verabreichtem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mässigem bis hohem Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolie. Primäres Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatran gegenüber Warfarin zur Verminderung der Inzidenz des Komposit-Endpunkts: Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE).
In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18'113 Patienten mit einem mittleren Alter von 71.5 Jahren und einem mittleren CHADS2-Score von 2.1 randomisiert. Ungefähr gleich grosse Anteile der Studienpopulation hatten einen CHADS2-Score 1.2 und ≥3. Die mittlere Behandlungsdauer in RE-LY betrug 20 Monate mit Dabigatranetexilat als fixe Dosis ohne Überwachung der Gerinnungsparameter. Zusätzlich zum nachgewiesenen nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern, z.B. chronischen oder paroxysmalen Vorhofflimmern, hatten die Patienten einen der folgenden weiteren Risikofaktoren für Schlaganfall:
·Früherer Schlaganfall, transiente ischämische Attacke oder systemische Embolie;
·Linksventrikuläre Auswurffraktion <40%;
·Symptomatische Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 2;
·Alter ≥75 Jahre;
·Alter ≥65 Jahre und Diabetes mellitus, Koronararterienerkrankung oder Hypertonie.
Bei den Patienten mit randomisierter Zuteilung zu Warfarin betrug die Dauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0-3.0) während der Studie im Mittel 67%.
Für den primären Endpunkt, erstes Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie wurde bei Pradaxa 2× 150 mg 2.2% Ereignisse, bei Pradaxa 2× 110 mg 3.0% Ereignisse und bei Warfarin 3.4% Ereignisse beobachtet. Hazard Ratio gegen Warfarin für Pradaxa 2× 150 mg 0.65 (0.52; 0.81) und für Pradaxa 2× 110 mg 0.89 (0.73; 1.09). Es wurden keine Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) identifiziert mit einer unterschiedlichen Risikorelation verglichen mit Warfarin.
Blutungsereignisse waren insgesamt bei Pradaxa 150 mg 184.4/1'000 Patientenjahre, bei Pradaxa 110 mg 163.2/1'000 Patientenjahre und Warfarin 197.5/1000 Patientenjahre, fatale Blutungsereignisse 1.95; 1.66 und 13.1/1'000 Patientenjahre. Fatale Ereignisse infolge intrakranieller Blutung waren 0.58; 0.59 und 2.2/1000 Patientenjahre und infolge gastrointestinaler Blutung 0.68; 0.39 und 0.28/1000 Patientenjahre.
Diese Studie wies nach, dass Dabigatranetexilat in der Dosierung 110 mg zweimal täglich zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Vorhofflimmern gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist und mit einem geringeren Risiko für intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt einhergeht.
Hinsichtlich Mortalität aller Ursachen war die Inzidenz bei Pradaxa 2× 150 mg 3.64%, Pradaxa 2× 110 mg 3.75% und bei Warfarin 4.13%. Die gefässbedingte Mortalität war 2.28%, 2.43% und 2.69%. Weiterhin waren ischämischer Insult 0.86%, 1.28% und 1.14%, hämorrhagischer Insult 0.10%, 0.12% und 0.38%; Lungenembolie 0.15%, 0.12% und 0.10% und Myokardinfarkt 0.81; 0.82 und 0.64%.
Die höhere Dosis von 150 mg zweimal täglich reduziert im Vergleich zu Warfarin signifikant das Risiko für ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, vaskulär bedingten Tod, intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt. Die niedrigere Dosis von Dabigatran hat ein signifikant geringeres Risiko für schwere Blutungen als Warfarin.
Zusätzlich zu der RE-LY-Studie erhob eine internationale, nicht-interventionelle Studie (GLORIA-AF) prospektiv (in ihrer zweiten Phase) Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu Dabigatranetexilat bei neu diagnostizierten Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF). An der Studie nahmen 4'859 mit Dabigatranetexilat behandelte Patienten teil (55% der Patienten erhielten 150 mg zweimal täglich, 43% erhielten 110 mg zweimal täglich, 2% erhielten 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbeobachtet. Die mittleren CHADS2- und HAS-BLED-Scores betrugen 1,9 bzw. 1,2. Schwere Blutungen traten bei 0,97 pro 100 Patientenjahre auf. Lebensbedrohliche Blutungen wurden bei 0,46 pro 100 Patientenjahre, intrakranielle Blutungen bei 0,17 pro 100 Patientenjahre und gastrointestinale Blutungen bei 0,60 pro 100 Patientenjahre berichtet. Ein Schlaganfall trat bei 0,65 pro 100 Patientenjahre auf.
Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen entsprechen dem etablierten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.
Management gastrointestinaler Symptome:
In einer explorativen Studie wurde die Wirksamkeit von zwei Strategien für das Management von Magen-Darm-Symptomen getestet.
Insgesamt wurden n = 1067 Patienten, die Pradaxa erhielten, in die Studie aufgenommen. Dabei traten bei 117 Patienten Magen-Darm-Symptome auf, und sie wurden für eine von zwei zur Verfügung stehende Behandlungen randomisiert: (i) Einnahme von Pradaxa innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und (ii) Einnahme von Pantoprazol 40 mg täglich. Nach 4 Wochen, bei 67,2% der Patienten, die Pantoprazol nahmen, und bei 55,9% der Patienten, die Pradaxa nach einer Mahlzeit nahmen, klangen die Magen-Darm-Symptome vollständig ab.
Katheterablation bei Patienten mit Vorhofflimmern:
Mit 704 Patienten, die eine dauerhafte Antikoagulanzientherapie erhielten, wurde eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, explorative Studie mit verblindeter, zentral adjudizierter Bewertung des Endpunkts (RE-CIRCUIT) durchgeführt. In der Studie wurde die fortlaufende Einnahme von Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich mit der fortlaufenden, INR-angepassten Einnahme von Warfarin während der Katheterablation bei paroxysmalem oder permanentem Vorhofflimmern verglichen. Bei 317 der 704 in die Studie aufgenommenen Patienten wurde die Katheterablation bei fortlaufender Behandlung mit Dabigatran und bei 318 Teilnehmern bei fortlaufender Behandlung mit Warfarin durchgeführt. Vor der Katheterablation wurden alle Patienten einer transösophagealen Echokardiographie (TEE) unterzogen. Der primäre Endpunkt (adjudizierte schwere Blutungen nach ISTH-Kriterien) trat in der Dabigatranetexilat-Gruppe bei 5 Patienten (1,6%) und in der Warfarin-Gruppe bei 22 Patienten (6,9%) ein (Risikodifferenz -5,3%, 95% Kl -8,4, -2,2; P=0,0009). Vom Zeitpunkt der Ablation bis 8 Wochen danach traten in der Dabigatranetexilat-Gruppe keine Schlaganfälle/systemischen Embolien/TIAs (kombinierter Endpunkt) auf; in der Warfarin-Gruppe trat im gleichen Zeitraum ein Ereignis (TIA) auf. In der Dabigatranetexilat-Gruppe war die kombinierte Inzidenz schwerer Blutungen und thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfall/systemische Embolie/TIA) geringer (5 [1,6%] im Vergleich zu 23 [7,2%] Patienten). Hinsichtlich der Inzidenz von Schlaganfällen oder systemischen Embolien bei einer Ablation wurden keine Unterschiede beobachtet.
Stentimplantation bei perkutaner Koronarintervention (PCI)
Eine prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-IIIb-Studie mit verblindeter Endpunktauswertung (PROBE-Design) zur Untersuchung der dualen Therapie mit Dabigatranetexilat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clopidogrel oder Ticagrelor (P2Y12-Antagonist) im Vergleich zur Dreifachtherapie mit Warfarin (angepasst an einen INR-Wert von 2,0–3,0) plus Clopidogrel oder Ticagrelor und Acetylsalicylsäure wurde bei 2'725 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen, durchgeführt (RE-DUAL PCI). Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen gemäss ISTH-Definition oder klinisch relevanten, nicht schweren Blutungen.
Die Inzidenz des primären Endpunkts betrug 15,4% (151 Patienten) in der dualen Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 26,9% (264 Patienten) in der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin (HR 0,52; 95%-KI 0,42, 0,63; P <0,0001 für Nicht-Unterlegenheit und P <0,0001 für Überlegenheit) sowie 20,2% (154 Patienten) in der dualen Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 25,7% (196 Patienten) in der entsprechenden Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin (HR 0,72; 95%-KI 0,58, 0,88; P <0,0001 für Nicht-Unterlegenheit und P = 0,002 für Überlegenheit).
Jede Art von schwerer Blutung einschliesslich intrakraniellen Blutungen wurde reduziert. Die Inzidenz des kombinierten Wirksamkeitsendpunkts aus Tod, thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie) oder ungeplanter Revaskularisation war in den beiden dualen Therapiegruppen mit Dabigatranetexilat zusammen der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin nicht unterlegen (13,7% bzw. 13,4%; HR 1,04; 95%-KI: 0,84, 1,29; P = 0,0047 für Nicht-Unterlegenheit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den einzelnen Komponenten der Wirksamkeitsendpunkte zwischen jeder der beiden dualen Therapiegruppen mit Dabigatranetexilat und der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin.
Klinische Studien zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):
Die beiden multizentrischen, randomisierten Doppelblind-Wiederholungsstudien im Parallelgruppendesign, RE-COVER und RE-COVER II, lieferten den klinischen Nachweis, dass TVT und/oder LE sicher und wirksam mit Dabigatranetexilat behandelt werden kann. Diese Studien verglichen Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0) an Patienten mit akuter TVT/LE. Als primäre Zielsetzung sollten beide Studien abklären, ob Dabigatranetexilat die Häufigkeitsrate des primären Endpunktes mindestens genauso gut senkte wie Warfarin. Der primäre Endpunkt war definiert als Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE-Rezidivs und dadurch bedingter Todesfälle innerhalb der sechsmonatigen Akutbehandlungsphase.
Die Behandlung mit Dabigatran-Festdosis ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 174.0 Tage. Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).
RE-COVER und RE-COVER II, zwei Studien an Patienten mit akuter TVT und/oder LE, die für mindestens 5 Tage parenteral behandelt wurden, wiesen nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Warfarin-Behandlung nicht unterlegen war (p-Werte für Nicht-Unterlegenheit: RE-COVER p<0.0001, RE-COVER II p=0.0002). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE, LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war signifikant geringer als unter Warfarin.
Bei Lysebehandlung oder Embolektomie gibt es keine Erfahrungen.
Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II:

Klinische Studien zur Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und dadurch bedingter Todesfälle:
Laut klinischer Evidenz ist Dabigatranetexilat eine verträgliche und wirksame Behandlungsoption bei rezidivierender TVT und/oder LE. Es wurden zwei randomisierte Doppelblindstudien im Parallelgruppendesign an Patienten durchgeführt, die vorher gerinnungshemmend behandelt worden waren. RE-MEDY, eine Studie mit Warfarin als Kontrolle, rekrutierte Patienten, die bereits 3-12 Monate behandelt worden waren und weiter antikoaguliert werden mussten, während RE-SONATE, die Studie mit Placebo als Kontrolle, Patienten rekrutierte, die bereits seit 6-18 Monaten Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten.
Die RE-MEDY-Studie untersuchte die Langzeitbehandlung und Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE und hatte als Zielsetzung den Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oral verabreichtem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0). Es wurden insgesamt 2'866 Patienten randomisiert und 2'856 Patienten behandelt. Die Behandlungsdauer mit Dabigatranetexilat reichte von 6 bis 36 Monaten (Median – 534.0 Tage). Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).
RE-MEDY wies nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich dem Warfarin nicht unterlegen war (p=0.0135 für Nicht-Unterlegenheit). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat war signifikant geringer als unter Warfarin.
Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-MEDY Studie:

Die RE-SONATE-Studie zur Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6-18 Monate mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren, sollte abklären, inwieweit Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war. Die planmässige Therapie mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 6 Monate.
Es wurden insgesamt 1'353 Patienten randomisiert und 1'343 Patienten behandelt.
RE-SONATE wies nach, dass bei der Prävention rezidivierender symptomatischer TVT/LE-Ereignisse, einschliesslich ungeklärter Todesfälle, Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war und während des Behandlungszeitraumes das Risiko um 92% senkte (p<0.0001). Alle Zweit- und Sensitivitätsauswertungen des primären Endpunktes sowie aller sekundären Endpunkte belegten die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegen Placebo. Die Häufigkeitsraten der LBE und kombinierten LBE/CRBE waren bei den mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten signifikant höher als bei den Patienten der Placebogruppe.
Die Studie umfasste auch eine Nachsorgebeobachtung von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende des Nachsorgezeitraumes an, was darauf hindeutet, dass die initiale Behandlungswirkung von Dabigatranetexilat langanhaltender Natur ist. Es fand sich kein Rebound-Effekt. Am Ende der Nachsorge wies die mit Dabigatranetexilat behandelte Patientengruppe eine TVT-Ereignisrate von 6.9% auf versus 10.7% im Placebo-Studienarm (Hazard Ratio 0.61 (0.42, 0.88), p=0.0082).
Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-SONATE Studie:

In allen vier TVT-Studien zeigten alle Behandlungsgruppen eine geringe Herzinfarktrate. Im Warfarin-Studienarm verstarb ein Patient an kardialer Ursache.
In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde für die mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten eine höhere Herzinfarktrate (20; 0.5%) ermittelt als in der Warfarin-Gruppe (5; 0.1%).
In der RE-SONATE-Studie mit Dabigatranetexilat gegen Placebo gab es in jeder Behandlungsgruppe 1 Herzinfarktereignis, so dass sich die Herzinfarktraten für Dabigatran und Placebo nicht unterschieden.
In den aktiv kontrollierten Studien RE-COVER, RE-COVER II und RE-MEDY war die Häufigkeit möglicher pathologischer Leberfunktionswerte unter Dabigatranetexilat vergleichbar oder geringer als unter Warfarin. In der RE-SONATE-Studie unterschieden sich die Dabigatran- und Placebo-Gruppen nicht wesentlich hinsichtlich pathologischer Leberfunktionswerte mit möglicher klinischer Relevanz.