InteraktionenDie Anwendung von Pradaxa gleichzeitig mit Behandlungen, welche die Hämostase oder Blutgerinnung beeinflussen, einschliesslich Vitamin-K-Antagonisten, kann das Blutungsrisiko markant erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Pradaxa mit den folgenden Behandlungen ist nicht untersucht worden und kann das Blutungsrisiko erhöhen: nichtfraktionierte Heparine (ausgenommen Dosierungen, die zum Offenhalten zentraler Venenkatheter oder von Arterienkathetern erforderlich sind oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern), Heparinabkömmlinge, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, Desirudin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Prasugrel, Vitamin-K-Antagonisten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Dosierung/Anwendung»).
Ticagrelor
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.
Cytochrom P 450:
Dabigatranetexilat und Dabigatran werden vom Cytochrom-P450-System nicht metabolisiert und hatten in vitro keinen Einfluss auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb sind mit Dabigatranetexilat oder Dabigatran keine diesbezüglichen medikamentösen Interaktionen zu erwarten (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
P-Glycoprotein
P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Behandlung von Dabigatran mit P-gp-Inhibitoren führt zur Erhöhung der Exposition von Dabigatran. Die Komedikation mit Chinidin, Dronedaron, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ciclosporin, Tacrolimus sowie die systemische Behandlung mit Ketoconazol oder Itraconazol ist kontraindiziert.
Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmass, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Posaconazol ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit der fixen Kombination der P-gp-Inhibitoren Glecaprevir/Pibrentasevir erhöht die Dabigatran-Exposition und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Amiodaron oder Verapamil
Wenn eine gleichzeitige Behandlung von Amiodaron oder Verapamil mit Dabigatranetexilate als medizinisch notwendig erachtet wird, ist darauf zu achten, dass die Einnahme 2 Stunden nach der Dabigatranetexilate Einnahme erfolgt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Weiterhin sollten die Nierenfunktion und das Auftreten von Blutungen engmaschig überwacht werden.
P-gp-Induktoren: Die Anwendung von Pradaxa gleichzeitig mit dem starken P-gp-Induktor Rifampicin senkt den Plasmaspiegel von Dabigatran. Nach 7-tägiger Behandlung mit 600 mg Rifampicin täglich war die AUC0-∞ von Dabigatran im Vergleich zur Referenzbehandlung um 67% und die Cmax um 66% vermindert. Für Rifampicin wie auch für andere P-gp-Induktoren wie Johanniskraut oder Carbamazepin ist eine Senkung des Dabigatran-Plasmaspiegels zu erwarten, deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.
P-Glykoproteinsubstrat
Digoxin: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pradaxa und Digoxin keine Änderung von Digoxin und keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition beobachtet.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Interaktionen mit anderen Medikamenten
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Name des Arzneimittels
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Wirkung
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Hinweis für Kliniker
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Amiodaron
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Bei gesunden Teilnehmern erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron um das 1.6-fache (+60%).
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Keine Dosisanpassung ist grundsätzlich erforderlich. Vorsicht ist geboten. Eine gelegentliche Messung der aPTT zum Ausschluss einer übermässigen Gerinnungshemmung sollte in Betracht gezogen werden.
Zur Vermeidung möglicher Interaktionen sollte Pradaxa mindestens zwei Stunden vor Amiodaron gegeben werden.
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Antazida (Aluminiumpräparate, Natriumbikarbonat, Kalzium- und/oder Magnesiumpräparate oder Kombinationen dieser Arzneimittel)
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In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde eine Verringerung der Dabigatran-Exposition um 35% in den ersten 24 Stunden nach der Operation festgestellt. Anschliessend (d.h. >24 Stunden postoperativ) wurde eine Verringerung um 11% beobachtet.
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Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Pradaxa kommen. Pradaxa sollte mindestens 2 Stunden vor einem Antazidum eingenommen werden.
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Atorvastatin
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Atorvastatin wurde keine erhebliche Veränderung der Atorvastatin-Exposition und der Metaboliten von Atorvastatin festgestellt. Die Dabigatran-Konzentration verringerte sich um etwa 20%.
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Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Chinidin
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Chinidin erhöhte sich die Dabigatran-Exposition um das 1.5-Fache (+53%).
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Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
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Clarithromycin
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Bei gesunden Probanden erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin um etwa 19%.
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Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten.
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Diclofenac
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Diclofenac wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel festgestellt.
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Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Mit Vorsicht verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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Digoxin
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Digoxin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
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Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Dronedaron
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Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzeldosierung mit Dronedaron um das 2.1-fache (+114%) und nach Mehrfachdosierungen um das 2.4-fache (+136%).
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Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert
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Ketoconazol
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Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzel- und Mehrfachdosierungen mit Ketoconazol um das 2.5-fache (+150%).
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Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa ist kontraindiziert (Siehe «Interaktionen»).
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Ticagrelor
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Bei zusätzlicher Gabe von Dabigatranetexilat (110 mg/zweimal täglich) zu oralem Ticagrelor (90 mg/zweimal täglich) stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 26% und Cmax,ss von Dabigatran um 29%.
Bei zusätzlicher Gabe zu einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 49% und Cmax,ss um 65%. Wurden 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Dabigatran verabreicht, stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 27% und Cmax,ss um 24%. Die Höhe des Anstiegs hängt somit von der Dosis von Ticagrelor und vom Zeitpunkt der Verabreichung ab.
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Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.
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Pantoprazol
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde eine Verringerung der AUC von Dabigatran um etwa 30% beobachtet.
In der Phase-III-Studie RE-LY führte eine gleichzeitige Behandlung mit PPI nicht zu niedrigeren Talspiegeln und lediglich zu einer im Schnitt geringfügigen Verringerung der Konzentration nach der Dosierung (–11%).
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Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Pradaxa kommen.
Pantoprazol und andere Inhibitoren der Protonenpumpe wurden in klinischen Studien mit Dabigatranetexilat gleichzeitig verabreicht und man beobachtete keine Wirkung auf die Blutungsneigung oder die Wirksamkeit.
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Rifampicin
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Nach einer 7-tägigen Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag wurde eine Verringerung der AUC0–∞ und Cmax von Dabigatran um jeweils 67% und 66% im Vergleich zur Referenzbehandlung festgestellt.
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Eine gleichzeitige Behandlung mit Pradaxa und Rifampicin sollte grundsätzlich vermieden werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung muss mit einer erheblichen Verringerung der gerinnungshemmenden Wirkung von Pradaxa gerechnet werden.
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Verapamil
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Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatran in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich und Verapamil in mässig hoher oraler Dosierung erhöhten sich die Cmax und AUC von Dabigatran.
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Obwohl keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte Pradaxa zur Vermeidung möglicher Interaktionen mindestens zwei Stunden vor Verapamil gegeben werden.
Vorsicht ist geboten.
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Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel
Die Komedikation von ASS oder Clopidogrel mit Dabigatranetexilat 110 mg oder 150 mg zweimal täglich erhöht das Risiko für eine grössere Blutung auf das Doppelte.
LMW Heparin
Eine Behandlung mit 40 mg Enoxaparin subkutan für 3 Tage mit Injektion der letzten Dosis 24 Stunden vor der Einnahme einer Einzeldosis Pradaxa hatte keinen Einfluss auf die Dabigatran-Exposition oder die Gerinnungsparameter aPTT, ECT oder TT. Die gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.
NSAIDs
NSAID zur kurzfristigen perioperativen Analgesie sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabigatranetexilat nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Zur regelmässigen Anwendung von NSAID mit einer Halbwertszeit unter 12 Stunden während der Behandlung mit Dabigatranetexilat liegen beschränkte Daten vor, die nicht auf ein zusätzliches Blutungsrisiko hinweisen.
Antazida, Protonenpumpeninhibitoren
Die Verabreichung von Ranitidin zusammen mit Dabigatranetexilat hatte keinen relevanten Effekt auf das Ausmass der Resorption von Dabigatran.
In der populationspharmakokinetischen Analyse fand sich keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition durch Protonenpumpen-Inhibitoren.
Interaktionen von Dabigatran mit anderen Arzneimitteln
In klinischen Studien zur Untersuchung von CYP3A4-, CYP2C9-, P-gp- und anderen Stoffwechselwegen wurde keine bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Amiodaron, Atorvastatin, Clarithromycin, Diclofenac, Clopidogrel, Digoxin, Pantoprazol oder Ranitidin durch Dabigatran festgestellt.
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