Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dabigatran untersucht mit einer oralen Suspension ist niedrig und beträgt 6.5% (3-7%). Die Bioverfügbarkeit der Kapsel ist etwa 1.8-fach niedriger und die Variabilität beträgt 110%.
Die orale Bioverfügbarkeit kann daher um das 1.4-fache (+37%) gesteigert sein, wenn die Pellets (Kügelchen) ohne die HPMC-Kapselhülle genommen werden. Daher sollte im klinischen Gebrauch die Unversehrtheit der HPMC-Kapseln immer gewährleistet sein, um eine unabsichtlich erhöhte Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden.
Die Patienten sind deshalb anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen und nicht nur die Pellets einzunehmen.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat, verzögert aber das Erreichen des maximalen Plasmaspiegels um 2 Stunden.
Tmax von 0.5–2.0 Std, Cmax und AUC waren proportional zur Dosis.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 60-70 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 35%. Zur Liquorgängigkeit gibt es keine Untersuchungen.
Metabolismus
Dabigatran wird zu pharmakologisch wirksamen Acylglucuroniden metabolisiert. Es liegen 4 Positionsisomere (1-O, 2-O, 3-O und 4-O Acylglucuronid) von denen jedes weniger als 10% des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht.
Nach mehrfacher Einnahme beobachtete man eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 12-14 Stunden.
Elimination
Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Mit einer Clearance von 100 mL/min ist die Ausscheidung nur glomerulär.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Phase-I-Studie zeigte sich bei 12 Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Änderung der Dabigatran-Exposition.
Patienten mit florider Leberkrankheit einschliesslich anhaltender Erhöhung der Leberenzyme ≥2× ULN oder mit Hepatitis A, B oder C wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Dabigatran-Exposition (AUC) war bei Freiwilligen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml) ungefähr 3-mal so hoch wie bei nicht niereninsuffizienten Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit ist um etwa das 1.5-fache verlängert.
Bei einer kleinen Zahl von Freiwilligen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) ungefähr 6-mal so hoch und die Halbwertszeit ungefähr doppelt so lang wie in einer Population ohne Niereninsuffizienz.
Durch Dialyse werden 60% Dabigatran eliminiert.
In der RE-COVER-Studie lag die mediane Clkrea bei 100.4 ml/min. 21.7% der Patienten wiesen eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion auf (Clkrea >50-<80 ml/min) und 4.5% der Patienten eine mittelschwere Beeinträchtigung (Clkrea 30-50 ml/min).
Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion wiesen im Mittel einen 1.8- bzw. 3.6-fach höheren Steady-State-Talspiegel des Dabigatran auf als Patienten mit einer Clkrea >80 ml/min. In der RE-COVER II Studie fanden sich ähnliche Werte für die Kreatininclearance.
In der RE-MEDY- und RE-SONATE_Studie lag die mediane Clkrea bei 99.0 ml/min bzw. 99.7 ml/min. 22.9% bzw. 22.5% der Patienten wiesen eine Clkrea >50-<80 ml/min auf; bei 4.1% bzw. 4.8% der Patienten in der RE-MEDY- bzw. RE-SONATE-Studie lag die Kreatinin-Clearance im Bereich 30-50 ml/min.
Ältere Patienten
Spezifische pharmakokinetische Studien mit älteren Probanden in Phase-1-Studien zeigten im Vergleich zu jungen Probanden eine Zunahme der AUC um das 1.4- bis 1.6-fache (+40-60%) und eine um mehr als das 1.25-fache (+25%) höhere Cmax.
Die AUCτ,ss und Cmax,ss bei älteren Probanden (>65 Jahre) beider Geschlechter waren bei älteren weiblichen Probanden ungefähr 1.9-mal bzw. 1.6-mal so hoch wie bei jüngeren, und bei älteren männlichen Probanden 2.2-mal bzw. 2.0-mal so hoch wie bei 18-40-jährigen männlichen Probanden.
Die beobachtete Zunahme der Dabigatran-Exposition korrelierte mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance.
Der Einfluss des Alters auf die Dabigatran-Exposition bestätigte sich in der RE-LY-Studie mit einem ungefähr 31% höheren Plasma-Talspiegel bei über 75-jährigen Probanden und einem ungefähr 22% tieferen Plasma-Talspiegel bei den unter 65-Jährigen im Vergleich zu denjenigen im Alter von 65-75 Jahren.
Körpergewicht:
Patienten mit einem Gewicht ≤50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko; es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
Geschlecht:
Bei Frauen war der Plasma-Talspiegel und der Plasmaspiegel nach Einnahme durchschnittlich um das 1.3-fache (+30%) höher. Dieser Befund war klinisch nicht relevant.
Ethnische Herkunft:
Die Pharmakokinetik von Dabigatran wurde bei kaukasischen und japanischen Freiwilligen nach Einzel- und Mehrfachgabe untersucht. Die ethnische Herkunft hat auf die Pharmakokinetik von Dabigatran keinen klinisch relevanten Einfluss.
Zur Pharmakokinetik bei schwarzen Patienten liegen begrenzte Daten vor, die auf keinen relevanten Unterschied hinweisen.