Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Wie alle Antikoagulanzien ist auch Pradaxa bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden.
Eine Blutung kann während der Therapie mit Pradaxa an jeder beliebigen Stelle des Körpers auftreten. Bei unerklärtem Abfall des Hämoglobins und/oder Hämatokrits oder Blutdrucks ist eine sorgfältige Abklärung einer Blutungsquelle erforderlich.
Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Pradaxa erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe «Überdosierung»).
Durch die Aufhebung der Pradaxa-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Pradaxa kann 24 Stunden nach der Verabreichung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erreicht wurde.
Gerinnungstests wie Thrombinzeit (TT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) können helfen, eine übermässige Wirkung von Dabigatran festzustellen.
Die Prothrombinzeit und der INR-Wert (international normalised ratio) sind relativ unempfindlich für Dabigatran und eignen sich i.d.R. nicht um die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran zu messen.
Falls TT nicht verfügbar ist, kann die gerinnungshemmende Aktivität von Pradaxa durch einen aPTT-Test annähernd bestimmt werden. Ein aPTT über 80 sec. oder 2× ULN ist mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden.
In der empfohlenen therapeutischen Dosierung verlängert Dabigatranetexilat die aPTT und TT. Bei einer peroralen Dosierung von 150 mg zweimal täglich beträgt die mediane aPTT ca. 2 Stunden nach Einnahme maximal etwa das Zweifache des Kontrollwertes. Zwölf Stunden nach der letzten Dosis liegt die mediane aPTT bei etwa dem 1.5-fachen der Kontrolle. Weniger als 10% der Patienten überschritten das Zweifache des Kontrollwertes. In der Studie RE-LY betrug die mediane (10.-90. Perzentile) aPTT zum Zeitpunkt des Plasma-Talspiegels 52 (40–76) Sekunden bei Patienten, welche die 150-mg-Dosis erhielten.
In Tabelle 1 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann.
Tabelle 1: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Die engmaschige Überwachung (Zeichen einer Blutung oder Anämie) wird während der ganzen Behandlung empfohlen, v.a. wenn Risikofaktoren kombiniert auftreten.
Tabelle 2: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen: Ergebnisse klinischer Studien

Beeinträchtigte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien haben eine erhöhte Wirkstoff-Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Pradaxa kontraindiziert. Bei Patienten, die eine akute Niereninsuffizienz entwickeln, sollte Pradaxa abgesetzt werden. Da sich in diesem Fall die Elimination von Pradaxa erheblich verzögert, ist der Patient über mehrere Tage auf das Auftreten einer Blutung (Hb Abfall, Blutdruckabfall) zu kontrollieren. Weiterhin sollte die Gerinnung überwacht werden.
Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Pradaxa erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe «Überdosierung»).
Faktoren wie eine verminderte Nierenfunktion (Clkrea 30-50 ml/min), Alter ab 75 Jahren oder die Komedikation mit einem starken P-gp-Inhibitor (wie z.B. Amiodaron oder Verapamil) gehen mit einem erhöhten Dabigatran-Plasmaspiegel einher. Das Vorliegen von einem oder mehreren dieser Faktoren kann das Blutungsrisiko erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder selektiven Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) behandelt werden, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.
Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT innerhalb des Normbereichs bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden. Es liegen nur limitierte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls vor.
In Situationen mit einem erhöhten Blutungsrisiko (z.B. kürzlich erfolgte Biopsie oder grössere Verletzung wie Operation oder Trauma, bakterielle Endokarditis) ist die engmaschige Überwachung auf Zeichen einer Blutung oder Anämie (Hb) notwendig und die Kreatininclearance zu kontrollieren. Nach einem Trauma ist das Absetzen von Pradaxa zu erwägen.
Die gleichzeitige Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (ausgenommen Dosierungen, die zum Offenhalten zentraler Venenkatheter oder von Arterienkathetern erforderlich sind oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern), Heparinanaloga, LMW Heparin, Fondaparinux, Desirudin, Thrombolytika, GpIIb/IIIa-Rezeptor Antagonisten, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Plättchenhemmern (einschliesslich, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel und Prasugrel), NSAID und Vitamin K Antagonisten ist nicht untersucht und erhöht vermutlich das Blutungsrisiko.
Das Risiko gravierender Blutungen, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, nimmt insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren zu. Bei klinischem Verdacht auf eine Blutung sollten geeignete Massnahmen wie z.B. Testung auf okkultes Blut im Stuhl oder Kontrolle des Hämoglobinspiegels ergriffen werden.
Glecaprevir/Pibrentasevir
Die gleichzeitige Anwendung von Pradaxa mit der fixen Kombination der P-gp-Inhibitoren Glecaprevir/Pibrentasevir erhöht die Dabigatran-Exposition und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil
Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz und Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil ist wegen möglicher erhöhter Dabigatran-Spiegel Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Dabigatranetexilat werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
Operationen und Interventionen
Patienten unter Behandlung mit Pradaxa, die sich einer Operation oder einem invasiven Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Chirurgische Eingriffe können deshalb das vorübergehende Absetzen von Pradaxa erforderlich machen (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Präoperative Phase
Vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff ist Pradaxa mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen. Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Tabelle 2) oder vor grösseren Operationen mit erforderlicher vollständiger Hämostase ist das Absetzen von Pradaxa 2-4 Tage vor der Operation zu erwägen. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml/min) ist Dabigatran 4 Tage vor einem grösseren operativen Eingriff abzusetzen.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Pradaxa kontraindiziert, aber sollte seine Anwendung doch vorkommen, so ist Pradaxa mindestens 5 Tage vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen.
Ist ein akuter Eingriff erforderlich, so ist die Operation, wenn möglich bis mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme von Pradaxa hinauszuzögern (zu Kardioversion oder Katheterablation bei Vorhofflimmern siehe «Dosierung/Anwendung»).
Spinalanästhesie/epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion
Prozedere wie die Spinalanästhesie erfordern eine intakte hämostatische Funktion. Die Platzierung und das Ziehen eines Katheters haben das gleiche Blutungsrisiko. Bei liegendem spinalem oder epiduralem Katheter kann Dabigatran nicht verabreicht werden. Das Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms kann im Fall einer traumatischen oder wiederholten Punktion erhöht sein. Nach dem Entfernen des Katheters ist vor der Einnahme der ersten Dosis von Pradaxa mindestens 2 Stunden zu warten. Bei diesen Patienten sollen häufige Kontrollen auf neurologische Symptome und Befunde eines spinalen oder epiduralen Hämatoms durchgeführt werden.
Phase nach einer Intervention
Die Behandlung mit Pradaxa kann fortgesetzt/begonnen werden, nachdem eine vollständige Hämostase erreicht wurde
Myokardinfarkt
Das höchste absolute Myokardinfarktrisiko war bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <40% sowie Patienten mit mässig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.
Embolektomie und Thrombolysetherapie
Es liegen keine Daten für Embolektomie und Thrombolysetherapie mit Dabigatran vor.
Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE)
Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.