Pharmakokinetik

Leflunomid ist im Plasma nicht in messbaren Konzentrationen nachweisbar. Alle Angaben beziehen sich auf die Konzentration des aktiven Metaboliten.
Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5–25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
Absorption
Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90%. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 µg/ml.
Leflunomid Gebro Filmtabletten können mit Nahrung eingenommen werden, da die AUC- und Cmax-Werte im nüchternen und postprandialen Zustand bioäquivalent sind.
Distribution
Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62%. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 µg/ml.
Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 bzw. 1,44%.
Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 l).
Metabolismus
Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
Elimination
Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe «Überdosierung») mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik festgestellt.
Kinder
Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
Nierenfunktionsstörungen
Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 µg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
Leberfunktionsstörungen
Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).