Zusammensetzung

Wirkstoffe
Olmesartanum medoxomilum, Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Hydrochlorothiazidum
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Amylum pregelificatum (maydis); Cellulosum microcrystallinum silificatum; Magnesii stearas; Carmellosum natricum conexum
Tablettenüberzug
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12.5 mg: Poly(alcohol vinylicus); Talcum; Titanii dioxidum (E171); Macrogolum 3350; Ferrum oxydatum flavum (E172); Ferrum oxydatum rubrum (E172); Ferrum oxydatum nigrum (E172).
1 Filmtablette enthält 0.96 mg Natrium.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg: Poly(alcohol vinylicus); Talcum; Titanii dioxidum (E171); Macrogolum 3350; Ferrum oxydatum flavum (E172)
1 Filmtablette enthält 1.44 mg Natrium.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg: Poly(alcohol vinylicus); Talcum; Titanii dioxidum (E171); Macrogolum 3350; Ferrum oxydatum flavum (E172)
1 Filmtablette enthält 1.92 mg Natrium.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg: Poly(alcohol vinylicus); Talcum; Titanii dioxidum (E171); Macrogolum 3350; Ferrum oxydatum flavum (E172); Ferrum oxydatum rubrum (E172).
1 Filmtablette enthält 1.44 mg Natrium.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg: Poly(alcohol vinylicus); Talcum; Titanii dioxidum (E171); Macrogolum 3350; Ferrum oxydatum flavum (E172); Ferrum oxydatum rubrum (E172)
1 Filmtablette enthält 1.92 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Sevikar HCT ist indiziert zur Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch eine Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, entweder in Form von drei Einzelpräparaten oder in Form einer Zweifachkombination und eines Einzelpräparats, ausreichend kontrolliert ist.
Sevikar HCT ist auch indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Sevikar HCT ist eine Tablette pro Tag.
Eine maximale Tagesdosis einer Kombination von 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.
Sevikar HCT kann nüchtern oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.
Art der Anwendung
Die Tablette soll mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Tablette soll nicht gekaut werden und an jedem Tag zur selben Zeit eingenommen werden.
Der Blutdruck der Patienten sollte bei Substitutionstherapie mit stabilen Dosen von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid eingestellt sein, die zur gleichen Zeit entweder in Form von drei Einzelpräparaten oder in Form einer Zweifachkombination und eines Einzelpräparats eingenommen werden. Die Dosis von Sevikar HCT sollte sich nach den Dosen der einzelnen Komponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung richten.
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12.5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 20 mg und 5 mg Amlodipin als Zweifachtherapie kontrolliert wird, verabreicht werden.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 40 mg und 5 mg Amlodipin als Zweifachtherapie oder mit Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12.5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil 40 mg und 10 mg Amlodipin als Zweifachtherapie oder mit Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg kann bei Patienten deren Blutdruck nicht ausreichend mit Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg oder mit Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg kontrolliert wird, verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Es ist in der Regel keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig, eine Dosiserhöhung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine strenge Überwachung der Kaliumwerte und der Nierenfunktion erfolgen.
Sevikar HCT ist kontraindiziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig.
Sevikar HCT sollte bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten, vor allem solchen, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimittel erhalten, sollen Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden.
Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion darf die Maximaldosis von Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12.5 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten. Die Halbwertzeit von Amlodipin steigt mit zunehmender Einschränkung der Leberfunktion an.
Sevikar HCT ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»), oder Gallenwegsobstruktion (siehe Rubrik «Kontraindikationen») kontraindiziert.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevikar HCT bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, Dihydropyridinderivaten oder Sulfonamidderivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamidderivat ist) oder einem der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), Anurie.
Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).
Stark eingeschränkte Leberfunktion, mässig eingeschränkte Leberfunktion (für Sevikar HCT mit einem Olmesartanmedoxomil-Anteil von 40 mg), Cholestase und Gallenwegsobstruktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert.
Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Bedingt durch die Amlodipin-Komponente ist Sevikar HCT kontraindiziert bei Patienten mit:
·Schwerer Hypotonie,
·Schock (einschliesslich kardiogenem Schock),
·Linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. hochgradiger Aortenstenose),
·Hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Hypovolämie oder Hyponatriämie
Eine symptomatische Hypotonie kann auftreten bei Patienten, bei denen eine Hyopvolämie und/oder Hyponatriämie besteht durch hochdosierten Einsatz von Diuretika, alimentäre Salzrestriktion, Diarrhö oder Erbrechen, insbesondere nach der initialen Dosis. Eine Korrektur des Zustandes vor Gabe der ersten Dosis von Sevikar HCT oder enge medizinische Überwachung zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.
Andere Zustände mit Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Die Behandlung von Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer obstruktiver Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, inklusive Nierenarterienstenose) mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen wie beispielsweise Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist assoziiert mit akuter Hypotonie Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Renovaskulärer Bluthochdruck
Es besteht ein erhöhtes Risiko von schwerer Hypotension und Niereninsuffizienz bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen funktionierenden Niere, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System beeinflussen.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation
Beim Einsatz von Sevikar HCT bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine periodische Kontrolle von Kalium und Kreatinin im Serum empfohlen. Sevikar HCT sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.
Sevikar HCT darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.
Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden.
Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Sevikar HCT bei Patienten mit Nierentransplantation oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (d.h. Kreatinin-Clearance < 12 ml/min) vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil ist gesteigert bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Darüber hinaus können bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung geringfügige Änderungen des Flüssigkeitshaushalts und Elektrolytgleichgewichts während der Behandlung mit Thiaziddiuretika zu einem Coma hepaticum führen.
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte Sevikar HCT mit Vorsicht angewendet werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion ist angeraten.
Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion darf die Maximaldosis von Olmesartanmedoxomil 20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Therapie mit Amlodipin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
Die Anwendung von Sevikar HCT bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Stenose der Aorten- oder Mitralklappe; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Arzneimittel, die durch Hemmung des Renin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Sevikar HCT bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Metabolische und endokrine Effekte
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Rubrik «Interaktionen»). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden.
Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel stellen bekannte unerwünschte Wirkungen von Thiaziddiuretika dar.
Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Störung des Elektrolythaushaltes
Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmässig und in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.
Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Das Risiko einer Hypokaliämie ist am grössten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in Sevikar HCT zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Auch interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Verschlechterung des Nierenstatus (d.h. Infektionskrankheiten), Zelllyse (z.B. akute Gliedmassenischämie, Rhabdomyolyse, extensives Trauma) können zu einer Hyperkaliämie führen. Eine adäquate Überwachung der Serumkaliumspiegel bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate, ACE-Hemmer, Angio-II-Rezeptor-Antagonisten, Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) (inklusive selektive COX-2-Hemmer), Heparin oder Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim sollten nur mit Vorsicht mit Sevikar HCT zusammen gegeben werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.
Thiazide können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind.
Eine Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.
Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen.
Lithium
Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird der gleichzeitige Einsatz von Sevikar HCT und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Herzinsuffizienz
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei anfälligen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Behandlung mit Angiotensin-konvertierenden-Enzym- (ACE-) Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.
Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Amlodipin (in Sevikar HCT enthalten) ist Vorsicht geboten. In einer plazebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Kalziumkanalblocker, einschliesslich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Sprue-ähnliche Enteropathie
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort beendet werden. Die Behandlung sollte mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z.B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Sevikar HCT abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Dopingtest
Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein positives Analysenergebnis in einem Dopingtest hervorrufen. Die Anwendung von Sevikar HCT als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Schwangerschaft
Siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».
Ethnische Variabilität
Wie bei allen Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan bei Patienten schwarzer Hautfarbe etwas geringer als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Jedoch wurde dieser Effekt in den klinischen Studien mit Sevikar HCT nicht beobachtet.
Andere Hinweise
Wie bei allen antihypertensiven Arzneimitteln kann eine exzessive Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hervorrufen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.
Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika berichtet.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionsstudien mit Sevikar HCT und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt, es liegen aber Daten zu Interaktionen der Einzelkomponenten vor.
Andere Antihypertensiva
Die blutdrucksenkende Wirkung von Sevikar HCT kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren
Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen
Der kaliuretische Effekt von Hydrochlorothiazid kann durch andere Arzneimittel verstärkt werden, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z.B. andere kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).
Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten, ACE-Hemmern, Angio-II-Rezeptor-Antagonisten, Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) (inklusive selektive COX-2-Hemmer), Heparin oder Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung der genannten Arzneimittel mit Sevikar HCT wird nicht empfohlen. Wenn Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination mit Sevikar HCT dennoch verschrieben werden, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
Die Gabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums kann bei einigen Patienten die diuretische und natriuretische Wirkung von Thiaziddiuretika und die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen. NSAIDs (einschliesslich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung > 3 g/Tag und auch COX-2-Hemmer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können synergistisch die glomeruläre Filtrationsrate senken.
Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von NSAIDs und Sevikar HCT besteht im Auftreten eines Anstiegs des Serumkaliums und von akutem Nierenversagen, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten, die dehydriert sein könnten. Eine Überprüfung der Nierenfunktion und des Serumkaliums, sowie eine regelmässige Flüssigkeitszufuhr für den Patienten, sollten zu Beginn der Behandlung und danach regelmässig empfohlen werden.
Zusätzlich kann eine solche Kombinationstherapie die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschränken und so zu einer teilweisen Verminderung der Wirksamkeit führen.
Antacida
Nach der Behandlung mit einem Antacidum (Magnesium-Aluminium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
Baclofen, Amifostin
Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit Baclofen ist mit Vorsicht durchzuführen.
Cholestyramin- und Colestipolharze
Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika mit Sevikar HCT ist mit Vorsicht durchzuführen.
Lithium
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Sevikar HCT und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Arzneimittel, die durch eine Störung im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden
Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und des EKG's wird empfohlen, wenn Sevikar HCT gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:
·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),
·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
·Einige Antipsychotika: (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),
·Andere: (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).
Digitalisglykoside
Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörungen begünstigen. Olmesartanmedoxomil hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Die Kombination von Amlodipin mit Digoxin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel. Die gleichzeitige Anwendung von Digitalisglykosiden mit Sevikar HCT ist mit Vorsicht durchzuführen.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.
Betablocker und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin)
Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Sevikar HCT ist mit Vorsicht durchzuführen.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (z.B. Probenecid Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol führen.
Kalziumsalze
Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiazid-Diuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumspiegel führen. Falls die Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
Amantadin
Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Salicylate
Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Antikoagulantien
Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Die Kombination von Amlodipin mit Warfarin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.
Potentielle Interaktionen von Olmesartanmedoxomil und den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.
Methyldopa
Es gab vereinzelte Berichte von hämolytischer Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa. Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen.
Immunosuppressiva, Trimethoprim
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtartige Komplikationen erhöhen. Immunosuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus sowie Trimethoprim können zusammen mit Olmesartanmedoxomil verabreicht eine Hypokaliämie provozieren. Die gleichzeitige Anwendung ist daher mit Vorsicht durchzuführen.
Die Kombination von Amlodipin mit Ciclosporin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.
Statine (Pravastatin, Atorvastatin)
Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Komponenten.
Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin hat keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Gabe von Amlodipin und Atorvastatin wurde eine Verminderung des Samenvolumens und der Samenzahl beobachtet.
Cytochrom-P 450-Enzyme und Olmesartan
Olmesartan zeigte in-vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P 450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P450-Aktivität. Deshalb wurde keine in-vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P 450-Inhibitoren und –Induktoren durchgeführt. Dennoch ist die gleichzeitige Anwendung mit Sevikar HCT mit Vorsicht durchzuführen (siehe unten).
CYP3A4-Hemmstoffe und Amlodipin
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann daher notwendig werden.
CYP3A4-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
Tetrazykline
Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiaziden erhöht das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs und ist mit Vorsicht durchzuführen. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.
Zusätzliche Informationen
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.
Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel, einschliesslich Sildenafil, auch wenn dies kein klassisches Antihypertensivum ist.
Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.
Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung wiederholter 10 mg Amlodipin-Dosen mit 80 mg Simvastatin führten zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition im Vergleich zu Simvastatin allein. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.
Tacrolimus: Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.
mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.
Ciclosporin: In einer prospektiven Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Amlodipin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der Ciclosporin-Talspiegel beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Sevikar HCT mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Ciclosporinexposition führen.
Während einer gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Anwendung von Sevikar HCT ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkalämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, zeigen nicht, dass Amlodipin oder andere Kalzium-Rezeptor Antagonisten eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fötus haben. Allerdings kann das Risiko einer protrahierten Geburt bestehen.
Stillzeit
In der Stillzeit wird SEVIKAR HCT nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist nicht bekannt, ob Olmesartan auch in die menschliche Muttermilch übertritt.
Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
Fertilität
Nichtklinische Daten weisen auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Amlodipin hin (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen von Kalziumkanalblockern behandelt wurden, zeigten sich dosisabhängig verringerte Spermienmotilität sowie ausgeprägte, aber reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen. Studien bestätigen eine potentiell hemmende Wirkung auf die acrosomale Exocytose bei Säugetieren. Es gibt keine grösseren klinischen Studien, die die Daten zur amlodipinvermittelt verminderten Fertilität aus dem Bereich der in vitro-Fertilisation bestätigen. In Studien an Nagetieren zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit oder Müdigkeit) sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen speziell zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten sein.

Unerwünschte Wirkungen

Sevikar HCT
Die Sicherheit von Sevikar HCT wurde in klinischen Studien bei 7'826 Patienten untersucht, die Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhalten haben.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanberichten sind in Tabelle 1 für Sevikar HCT und auf Grundlage der bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Substanzen für die Einzelbestandteile Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid angegeben.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sevikar HCT sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen sind geordnet nach Organsystem untenstehend aufgelistet. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Übersicht der unerwünschten Wirkungen von Sevikar HCT und den Einzelkomponenten

* Nach Markteinführung wurden Fälle von Autoimmunhepatitis mit einer Latenz von wenigen Monaten bis Jahren berichtet, die nach Absetzen von Olmesartan reversibel waren.
Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom wurden bei mit Amlodipin behandelten Patienten berichtet.
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien oder im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung mit einer fixen Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Amlodipin beschrieben wurden und nicht bereits für Sevikar HCT, eine Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder eine Amlodipin-Monotherapie genannt wurden oder unter der Zweifachkombination häufiger waren (Tabelle 2):
Tabelle 2: Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Amlodipin

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien oder im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung mit einer fixen Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beschrieben wurden und nicht bereits für Sevikar HCT, eine Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder eine Hydrochlorothiazid-Monotherapie genannt wurden oder unter der Zweifachkombination häufiger waren (Tabelle 3):
Tabelle 3: Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung von Sevikar HCT oder deren spezifischer Behandlung bei Menschen. Die wahrscheinlichste Auswirkung einer Überdosierung von Sevikar HCT ist Hypotension.
Die wahrscheinlichste Auswirkung einer Überdosierung von Olmesartanmedoxomil ist Hypotension und Tachykardie; eine Bradykardie könnte hervorgerufen werden, wenn eine parasympathische (vagale) Stimulierung vorliegt.
Bei einer Überdosierung von Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotension und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie erwartet werden. Über ausgeprägte und möglicherweise langanhaltende systemische Hypotension bis einschliesslich Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.
Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.
Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden.
Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokalämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung von Sevikar HCT sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab.
Wenn die Einnahme nur kurze Zeit zurückliegt, so kann eine Magenspülung erwogen werden. Bei gesunden Personen konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Aufnahme von Amlodipin deutlich vermindert.
Eine klinisch signifikante Hypotension durch eine Überdosis von Sevikar HCT bedarf einer aktiven Unterstützung des kardiovaskulären Systems, inklusive engmaschige Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens, der Serumelektrolyte und der Harnausscheidung. Ein Vasokonstriktor kann hilfreich sein zur Wiederherstellung von Gefässtonus und Blutdruck, vorausgesetzt, dass keine Kontraindikation vorliegt. Intravenöse Gabe von Kalziumgluconat kann nützlich sein, um die Wirkung der Kalziumkanalblockade aufzuheben.
Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Amlodipin ist anzunehmen, dass eine Hämodialyse nicht von Nutzen ist. Über die Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid gibt es keine Informationen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Kalziumkanalblocker und Diuretika.
ATC-Code
C09DX03
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Sevikar HCT ist eine Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, eines Kalziumkanalblockers, Amlodipinbesilat und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Diese drei Komponenten senken den Blutdruck durch komplementäre Wirkungsmechanismen, wobei jede an einem separaten Wirkort angreift und einen unterschiedlichen Mechanismus blockiert.
Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Nach Aufnahme wird Olmesartanmedoxomil schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Die Effekte von Angiotensin-II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation von Synthese und Freisetzung von Aldosteron, kardiale Stimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische und aldosteronfreisetzende Wirkung von Angiotensin II durch Blockade der Bindung an den AT1 Rezeptor im Gewebe, unter anderem in den glatten Muskelzellen der Gefässe und in der Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder der Art der Synthese von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT1)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Bei Hypertension bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.
Bei einmal täglicher Gabe ruft Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit Hypertension eine effektive und sanfte Absenkung des Blutdruckes hervor, die mit der Tagesdosis über 24 Stunden anhält.
Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Absenkung der Hypertonie etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, jedoch ist ein substantieller Anteil des blutdrucksenkenden Effektes bereits nach 2-wöchiger Behandlung sichtbar.
Die Auswirkung von Olmesartanmedoxomil auf die Mortalität und Morbidität ist noch nicht bekannt.
In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.
Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.
Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.
Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.
Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).
Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen durch die spannungsabhängigen L-Typ-Kanäle im Herzen und in glatter Muskulatur inhibiert. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässspezifisch mit einer stärkeren Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Gefässe als auf die Zellen der Herzmuskulatur. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die arterielle glatte Muskulatur, der zu einem verringerten peripheren Widerstand und dadurch verringertem Blutdruck führt.
Bei hypertensiven Patienten bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.
Bei Behandlung von hypertensiven Patienten mit therapeutischen Dosen ruft Amlodipin eine effektive Reduktion des Blutdruckes in liegender, sitzender und stehender Position hervor. Eine langfristige Behandlung mit Amlodipin ist nicht assoziiert mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Katecholaminkonzentrationen im Plasma. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führen therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer reduzierten renalen vaskulären Resistenz und einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate sowie effektivem Plasmafluss in der Niere, ohne Veränderungen in der Filtrationsfraktion oder Proteinurie hervorzurufen.
Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Olmesartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6 - 12 Stunden anhält.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1.29 (95%-KI: 1.23–1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95%-KI: 3.68–4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95%-KI: 1.7–2.6) auf 3.9 (95%-KI: 3.0–4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95%-KI: 5.7–10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Sevikar HCT - Ergebnisse aus klinischen Studien
In einer 12-wöchigen doppelblinden randomisierten, Parallelgruppen-Studie bei 2'492 Patienten (67% kaukasische Patienten) resultierte eine Behandlung mit 40 mg/10 mg/25 mg Sevikar HCT in einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und des systolischen Blutdruckes als die Behandlung mit jeweils einem der entsprechenden Zweifachkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin, 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 25 mg Hydrochlorothiazid sowie 10 mg Amlodipin plus 25 mg Hydrochlorothiazid.
Der zusätzliche blutdrucksenkende Effekt von Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg im Vergleich zu den Zweifachkombinationen betrug nach 2 Wochen für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -3.8 und -6.7 mmHg und für systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -7.1 und -9.6 mmHg.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 den Zielblutdruck (< 140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten bzw. < 130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, zwischen 34.9% und 46.6% im Vergleich zu 64.3% mit 40 mg/10 mg/25 mg Sevikar HCT.
In einer zweiten doppelblinden, randomisierten Studie mit parallelen Gruppen bei 2'690 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), bewirkte die Behandlung mit Sevikar HCT (20 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12.5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) nach 10-wöchiger Behandlung eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des diastolischen und systolischen Blutdrucks als die entsprechenden Zweifachkombinationen Olmesartanmedoxomil 20 mg plus Amlodipin 5 mg, Olmesartanmedoxomil 40 mg plus 5 mg Amlodipin bzw. Olmesartan 40 mg plus 10 mg Amlodipin.
Die zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung von Sevikar HCT im Vergleich zu den entsprechenden Zweifachkombinationen betrug für den diastolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -1.3 und -1.9 mmHg und für den systolischen Blutdruck im Sitzen zwischen -2.7 und -4.9 mmHg.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 den Zielblutdruck (< 140/90 mmHg bei nicht-diabetischen Patienten und < 130/80 mmHg bei diabetischen Patienten) erreichten, lag in den Gruppen, die eine Zweifach-Kombinationstherapie erhielten, bei 42.7% - 49.6% im Vergleich zu 52.4% - 58.8% mit Sevikar HCT.
In einer randomisierten, doppelblinden Studie bei 808 Patienten (99.9% kaukasische Patienten), deren Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit einer Zweierkombination aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert war, führte die Behandlung mit Sevikar HCT zu einer numerisch höheren Blutdrucksenkung von -1.8/-1.0 mmHg bei Behandlung mit Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg und einer signifikant höheren Blutdrucksenkung von -3.6/-2.8 mmHg bei Behandlung mit Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg als die Behandlung mit der Zweierkombinationen 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin.
Die Behandlung mit einer Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg Dreier-Kombinationstherapie resultierte in einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die ihren Zielblutdruck erreichten, im Vergleich zu einer Zweier-Kombinationstherapie aus 40 mg Olmesartanmedoxomil plus 10 mg Amlodipin (41.3% gegenüber 24.2%).
Die blutdrucksenkende Wirkung von Sevikar HCT war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem Ausmass.
Die Wirkung der fixen Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist derzeit noch unbekannt.
Weitere Informationen
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Pharmakokinetik

Sevikar HCT
Die gleichzeitige Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten.
Absorption
Bei gesunden Erwachsenen werden nach oraler Aufnahme von Sevikar HCT die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nach 1.5 - 3 Stunden, 7 - 8 Stunden, bzw. 1.5 - 2 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid von Sevikar HCT ist äquivalent zur Rate und Ausmass der Absorption der drei Substanzen als separate Tabletten.
Die gleichzeitige Aufnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sevikar HCT.
Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt schnell durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Blut der Portalvene in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Reste von Medoxomil konnten in Plasma oder Ausscheidungen nicht nachgewiesen werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan als Tablettenformulation war 25.6%.
Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Aufnahme von Olmesartanmedoxomil erreicht. Die Plasmakonzentration von Olmesartan vergrössert sich annähernd linear mit steigender Einzeldosis bis zu 80 mg.
Nahrungsaufnahme hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, daher kann Olmesartanmedoxomil zeitgleich mit der Nahrung oder ohne Nahrung aufgenommen werden.
Klinisch relevante Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Olmesartan konnten nicht festgestellt werden.
Distribution
Olmesartan liegt zu einem grossen Teil an Plasmaproteine gebunden vor (99.7%), aber das Potential einer klinisch relevanten Interaktion mit Verdrängung von anderen, gleichzeitig applizierten stark proteingebundenen Substanzen von der Plasmaproteinbindung ist gering (bestätigt durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Interaktion zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Applikation ist gering (16 - 29 Liter).
Metabolismus
Die totale Plasmaclearance von Olmesartan war typischerweise 1.3 l/h (CV, 19%) und war relativ langsam im Vergleich zum Passagevolumen der Leber (ca. 90 l/h). Nach Aufnahme einer einzelnen oralen Dosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurde 10% - 16% der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb 24 Stunden nach Aufnahme) und der verbleibende Teil der Radioaktivität über die Faeces ausgeschieden. Ausgehend von einer systemischen Verfügbarkeit von 25.6% kann eine Ausscheidung des aufgenommenen Olmesartan über die Niere (ca. 40%) und durch hepatobiliäre Exkretion (ca. 60%) errechnet werden. Sämtliche aufgefangene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Ein anderes signifikantes metabolisches Produkt wurde nicht identifiziert. Der enterohepatische Kreislauf von Olmesartan ist minimal. Aufgrund des grossen Anteils der biliären Exkretion von Olmesartan ist eine Anwendung bei Patienten mit biliärer Obstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Elimination
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Olmesartan liegt zwischen 10 und 15 Stunden nach wiederholter oraler Applikation. Der Steady-State wurde 2 - 5 Tage nach der Applikation erreicht, und nach 14 Tagen mit wiederholter Applikation war keine weitere Anreicherung erkennbar. Die renale Clearance ist näherungsweise 0.5 - 0.7 l/h und ist unabhängig von der Dosis.
Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Nach oraler Aufnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin im Gastrointestinaltrakt langsam absorbiert. Die Absorption von Amlodipin wird durch gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt. Die absolute Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes wird auf 64% - 80% geschätzt. Die maximale Plasmakonzentration wird 6 - 12 Stunden nach Aufnahme erreicht.
Distribution
Das Distributionsvolumen ist ungefähr 20 l/kg. Das pKa von Amlodipin liegt bei 8.6. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt ungefähr 98%.
Metabolismus
Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten metabolisiert. Ungefähr 60% der verabreichten Dosis wird durch den Urin ausgeschieden, etwa 10% davon in der unveränderten Form von Amlodipin.
Elimination
Die Halbwertszeit im Plasma beträgt zwischen 35 und 50 Stunden. Die Steady-state Plasmakonzentrationen werden nach Applikation über 7 - 8 aufeinanderfolgenden Tage erreicht.
Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
Distribution
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83 - 1.14 l/kg.
Metabolismus und Elimination
Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 - 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.
Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (als wirksame Bestandteile von Sevikar HCT)
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahre)
Pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten mit essentieller Hypertonie sind nicht vorhanden.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei hypertensiven Patienten ist die AUC (Area under the curve) von Olmesartan im Steady state bei älteren Patienten (65 - 75 Jahre) um 35% gegenüber den Werten der Gruppe jüngerer Patienten erhöht; bei Patienten älter als 75 Lebensjahre um 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Diese Erhöhung kann zumindest teilweise auf eine im Durchschnitt verminderte Nierenfunktion bei dieser Altersgruppe zurückgeführt werden. Die empfohlene Dosierung bei älteren Patienten ist entsprechend der Empfehlung bei jüngeren Patienten, jedoch sollte eine Steigerung der Dosis bei älteren Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
Nach oraler Aufnahme von Amlodipin ist der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration bei älteren Patienten vergleichbar mit den jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die Clearance von Amlodipin tendenziell verringert mit einem Anstieg in der AUC und der Eliminationshalbwertszeit.
Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten umgewandelt. 10% des Wirkstoffes werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Ausmass der Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kann Amlodipin im normalen Dosierungsschema angewendet werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert.
Leberfunktionsstörungen
Nach der oralen Verabreichung einer einzelnen Dosis von Olmesartan sind die Werte der AUC bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% bzw. 65% gegenüber den Werten bei gesunden Kontrollgruppen erhöht. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach Aufnahme bei gesunden Personen, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist 0.26%, 0.34% und 0.41%. Nach wiederholter Gabe bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die mittlere AUC von Olmesartan wiederum 65% der Werte bei gesunden Kontrollen. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Olmesartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei gesunden Personen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.
Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion herabgesetzt, die Halbwertszeit entsprechend verlängert mit einem resultierenden Anstieg der AUC um 40% - 60% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

Präklinische Daten

Eine 3-monatige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen bei Ratten zeigte, dass die kombinierte Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid weder eine der bereits berichteten und bestehenden Toxizitäten der einzelnen Wirkstoffe verstärkte noch neue Toxizitäten bewirkte. Auch wurden keine toxikologisch synergistischen Effekte beobachtet. Die ermittelten Zielorgane umfassten Blut, Herz, Urogenitaltrakt, Nebenniere, Darm sowie Brustdrüse.
In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Olmesartanmedoxomil an Ratte und Hund wurden sowohl erhöhte Plasma-Renin-Aktivität als auch Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die als Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten eingeordnet werden können, scheinen keine klinische Relevanz zu besitzen. Die durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.
Die Kombination von Olmesartanmedoxomil/Amlodipin führte zu einer gesteigerten Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten von Olmesartanmedoxomil.
Wie auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen festgestellt. Bei mehreren in vivo Studien mit Olmesartanmedoxomil wurde nach sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg jedoch keine Genotoxizität beobachtet. Die Untersuchungen deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind. Olmesartanmedoxomil war weder in einer 2-Jahresstudie bei Ratten noch in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung transgener Mausmodelle karzinogen.
Mutagenitätsstudien ergaben keine amlodipinvermittelten positiven Befunde. Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von bis zu 2.5 mg/kg (entsprechend ca. dem Doppelten der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen) im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Kanzerogenität.
In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.
In Studien zur Reproduktionstoxizität von Amlodipin wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, die Verzögerung des Geburtstermins, Verlängerung des Geburtsvorgangs und erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
Fertilitätsstudien mit Amlodipin(besilat) bei Nagetieren lieferten sowohl negative als auch positive Resultate, letztere auch in niedrigeren Dosen von 0.2 mg/kg (entsprechend 1.62 mg beim Menschen = 1/3 der empfohlenen Startdosis). Die beeinträchtigende Wirkung von Amlodipin auf die männliche Fertilität zeigte sich über eine Abnahme von Plasmatestosteronspiegeln sowie derjenigen des follikelstimulierenden Hormons, Hodengewicht, Spermiendichte, Anzahl reifer Spermatiden oder Sertoli-Zellen, und einer Hemmung von Leydig-Zellen. Der Mechanismus der amlodipinbedingten Hemmung von Leydig-Zellen wird mit einer Senkung von Testosteronkonzentrationen in Verbindung gebracht.
Aufgrund der gut bekannten Sicherheitsprofile der einzelnen Wirkstoffe wurden keine weiteren Studien zur Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit Sevikar HCT durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61519 (Swissmedic)

Packungen

Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12.5 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B].
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B].
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B].
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B].
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B].

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

September 2022