Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.
Distribution
Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4870 l (2640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, sodass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
Metabolismus
Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (> 95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
Elimination
Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung > 10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (< 10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Beeinträchtigte Leberfunktion
Eine mit 43 Krebspatienten mit Leberinsuffizienz durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leichte (Gesamt-Bilirubin > 1- bis ≤1,5-facher ULN) oder mässige (Gesamt-Bilirubin > 1,5- bis ≤3,0-facher ULN) Leberinsuffizienz. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässige Niereninsuffizienz keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Niereninsuffizienz, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
Ältere Patienten
Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an Patienten ab 65 Jahren (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.