Präklinische Daten

Die akute Toxizität von C1-Esterase-Inhibitor nach intravenöser Verabreichung von Cinryze wurde in einer akuten Toxizitätsstudie untersucht, die mit einer 7-tägigen Studie mit wiederholter Verabreichung/Dosis(bereichs)findungsstudie kombiniert bei Sprague-Dawley-Ratten mit Dosisstufen durchgeführt wurde, welche basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg dem 1-, 7- bzw. 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) entsprachen. Darüber hinaus wurde mit denselben Dosisstufen bei Ratten eine 14-tägige Studie mit wiederholter Gabe durchgeführt. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurden keine Toxizitätszeichen beobachtet. In der Studie mit wiederholter Gabe wurden bei den beiden niedrigeren Dosisstufen keine Toxizitätszeichen beobachtet. Die wiederholte Gabe bewirkte bei der Ratte zwischen Tag 1 und 14 eine robuste neutralisierende Antikörperreaktion. Da Cinryze aus menschlichem Plasma gewonnen wird, ist bei Ratten mit einer Immunantwort zu rechnen.
In einer in-vivo-Untersuchung eines Vorgänger-C1-Esterase-Inhibitor Präparates hat sich bei Kaninchen mittels eines exploratorischen non-GLP Stasismodells nach Wessler gezeigt, dass bei C1-Esterase-Inhibitor-Dosen über 200 Einheiten/kg* eine thrombogene Schwelle überschritten wird. In einer toxikologischen Studie mit Cinryze bei Ratten wurden jedoch bei einer verabreichten Dosis bis zu 400 Einheiten/kg* täglich während einer Zeitdauer von 14 Tagen, keine Anzeichen von Thrombogenität festgestellt.
Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg fanden sich in Reproduktionsstudien bei Sprague-Dawley-Ratten, welche mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (1'000 Einheiten*) behandelt wurden, keine Anhaltspunkte für eine auf Cinryze zurückzuführende Schädigung des Feten; allerdings ist nicht bekannt, ob infolge der Gabe eines heterologen Proteins ein antikörpervermittelter neutralisierender Effekt vorlag. Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt, weil sie aufgrund der Bildung von Antikörpern nach Gabe heterologer humaner Proteine in konventionellen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden können.
Studien zur Genotoxizität wurden nicht durchgeführt, weil es unwahrscheinlich ist, dass das Arzneimittel mit der DNA oder anderem Chromosomenmaterial direkt in Wechselwirkung tritt.