Zusammensetzung

Wirkstoffe
Zolmitriptanum.
Hilfsstoffe
Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Aspartamum (E 951) 2.5 mg, Aromatica (Orange), Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium 0.935 mg, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akutbehandlung von Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

Dosierung/Anwendung

Zolmitriptan Zentiva Schmelztablette ist eine schnell schmelzende Tablette, welche mit dem Speichel geschluckt wird. Das Trinken von Wasser ist bei der Einnahme von Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten nicht notwendig.
Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten sind geeignet, wenn kein Wasser zur Verfügung steht und erlauben somit jederzeit eine frühe Einnahme bei einer Migräneattacke. Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten ist auch für Patienten geeignet, die an Übelkeit leiden und während einer Migräne nicht in der Lage sind, Flüssigkeiten zu sich zu nehmen oder mit dem Schlucken von konventionellen Filmtabletten Schwierigkeiten haben.
Die Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten auf der Zunge zergehen lassen.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Zolmitriptan Zentiva zur Behandlung eines Migräneanfalls ist 2,5 mg.
Falls die Symptome persistieren oder innerhalb von 24 Stunden wieder auftreten, kann eine zweite Dosis wirksam sein. Diese darf frühestens 2 Stunden nach der Initialdosis eingenommen werden.
Eine deutliche Wirkung manifestiert sich 1 Stunde nach Verabreichung.
Die Wirkung von Zolmitriptan Zentiva ist grundsätzlich unabhängig vom Einnahmezeitpunkt während des Anfalls. Es ist jedoch ratsam, Zolmitriptan Zentiva so früh wie möglich nach dem Auftreten der Migränekopfschmerzen einzunehmen.
Innerhalb von 24 Stunden dürfen nicht mehr als 10 mg (= 4 Schmelztabletten) eingenommen werden.
Maximale Einzeldosis: 1 Tablette.
Zolmitriptan Zentiva wirkt auch bei Migräneanfällen im Zusammenhang mit hormonellen Veränderungen während der Menstruation.
Zolmitriptan Zentiva ist nicht indiziert für die Migräneprophylaxe.
Die Wirksamkeit von Zolmitriptan Zentiva wird nicht von Geschlecht, Alter (siehe nachfolgend «Kinder» und «Ältere Patienten»), Anfallsdauer, Nausea, welche vor der Behandlung vorliegt, oder von zusätzlichen Migräneprophylaktika beeinträchtigt.
Kinder (<12 Jahre)
Es sind keine Daten zur Anwendung von Zolmitriptan bei Kindern verfügbar. Zolmitriptan Zentiva soll in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Jugendliche (12–17 Jahre)
Die Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Patienten zwischen 12 und 17 Jahren konnte in einer placebokontrollierten klinischen Studie nicht nachgewiesen werden. Daher soll Zolmitriptan Zentiva in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Patienten über 65 Jahren ist nicht systematisch untersucht worden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance >15 ml/min (siehe «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Zolmitriptan Zentiva ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung des Medikamentes kontraindiziert.
Zolmitriptan Zentiva soll nicht zur Behandlung von hemiplegischer oder Basiliaris-Migräne verwendet werden.
Zolmitriptan Zentiva ist bei Patienten mit folgender Anamnese kontraindiziert:
Bei ischämischen Herzerkrankungen, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, koronaren Vasospasmen (Prinzmetal-Angina) oder unzureichend eingestellter Hypertonie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zolmitriptan Zentiva soll nur bei klar diagnostizierter Migräne eingesetzt werden.
Wie bei anderen Therapien der akuten Migräne sollten bei Patienten, bei welchen vorher noch nie eine Migräne diagnostiziert wurde und bei Migränikern mit atypischen Symptomen andere potentiell schwere neurologische Leiden vor der Verabreichung von Zolmitriptan Zentiva ausgeschlossen werden. Es gibt Berichte von Patienten, denen ein 5HT1B/1D-Agonist zur Behandlung von schweren Kopfschmerzen verabreicht wurde, die sich später als Begleiterscheinung einer sich entwickelnden neurologischen Schädigung (Hirndurchblutungsstörungen, Subarachnoidalblutung) erwiesen. Diesbezüglich sollte beachtet werden, dass bei Migränikern ein erhöhtes Risiko für gewisse zerebrovaskuläre Erkrankungen wie z.B. Hirndurchblutungsstörungen, CVA (Cerebrovascular accident), TIA (transitorische ischämische Attacke), zerebrale oder subarachnoidale Blutungen bestehen kann.
Wenn der Patient auf die erste Behandlung mit der Normaldosierung nicht anspricht, sollte die Diagnose erneut überprüft werden bevor eine 2. Dosis verabreicht wird.
Wie andere 5HT1B/1D-Agonisten sollte Zolmitriptan Zentiva nur mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, welche in ihrer Anamnese Epilepsie oder strukturelle Hirnschädigungen aufweisen, die ihre Konvulsionsschwelle herabsetzen.
Wie andere 5HT1B/1D-Agonisten sollte Zolmitriptan Zentiva nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen, ohne vorherige Abklärung, die Möglichkeit einer nicht diagnostizierten Herzkrankheit besteht. Dies gilt insbesondere für Frauen in der Postmenopause, Männer über 40 Jahre und Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit.
Nach der Verabreichung von Zolmitriptan wurde ein Schwere-, Druck- oder Engegefühl im Brustraum beobachtet. In klinischen Studien wurden diese Symptome jedoch nicht von Arrythmien oder ischämischen Änderungen im EKG begleitet.
Treten unter der Behandlung Symptome auf, die auf eine ischämische Herzkrankheit hindeuten, sollten vor der Fortsetzung der Therapie entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
5HT1B/1D-Agonisten sollten nicht an Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder mit Arrhythmien infolge anderer akzessorischer Erregungsleitungsstörungen verabreicht werden.
Wie mit anderen 5HT1B/1D-Agonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit oder ohne Hypertonie berichtet; sehr selten trat dieser Blutdruckanstieg in Zusammenhang mit signifikanten klinischen Ereignissen auf.
Über lang andauernde Gefäss-Spasmen wurde bei Ergotaminen berichtet. Da diese Effekte additiv sein können, wird eine gleichzeitige Einnahme von Ergotamin und 5HT1B/1D-Agonisten nicht empfohlen.
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen. Das Serotonin-Syndrom ist charakterisiert durch unterschiedliche Kombinationen einzelner Symptome, die typischerweise folgende Symptome umfassen können: Hyperreflexie, Tremor, Myoklonie, mentale Veränderungen wie Unruhe, Angst, Halluzinationen, Reizbarkeit bis zu Delirium und Koma, sowie Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn zwei oder mehrere Arzneimittel mit serotonerger Wirkung gleichzeitig eingenommen werden oder eine Dosis erhöht wird (vgl. Rubrik «Interaktionen»).
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan Zentiva und einem SSRI oder SNRI erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosissteigerungen.
Nach Absetzen der serotonergen Arzneimittel tritt gewöhnlich eine rasche Besserung ein. Die Behandlung des Serotonin-Syndroms hängt von Art und Schweregrad der Symptome ab.
Die längere Anwendung jeglicher Art von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Wenn dies der Fall ist oder vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Diagnose von Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (Medication Overuse Headache) sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die an häufigen oder täglichen Kopfschmerzen leiden, obwohl (oder gerade weil) sie regelmässig Arzneimittel gegen Kopfschmerzen einnehmen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Moclobemid, einem selektiven MAO-A-Hemmer, führt zu einem 3fachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten und zu einer 26%igen Erhöhung der AUC von Zolmitriptan (siehe auch «Interaktionen»). Für Patienten, die einen selektiven MAO-A-Hemmer oder einen nicht selektiven MAO-Hemmer erhalten, wird deshalb als maximale Dosis 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Schmelztablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 2.5 mg Aspartam pro Schmelztablette. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Patienten mit Phenylketonurie sollten informiert werden, dass Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten Phenylalanin (als Bestandteil des Aspartams) enthalten. Eine Schmelztablette enthält 1.405 mg Phenylalanin.

Interaktionen

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRI's), (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) «Selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SNRI's), (z.B. Venlafaxin, Duloxetin), MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt keine Anzeichen für pharmakokinetische Interaktionen mit Coffein, Metoclopramid, Selegilin, Fluoxetin (20 mg/24 h), Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol oder Pizotifen. Ausser Fluoxetin wurden keine anderen SSRI's untersucht.
Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.
Es bestehen geringe pharmakokinetische Interaktionen mit Rifampicin und Propranolol, die jedoch klinisch nicht signifikant sind. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol (160 mg/Tag) über 1 Woche können Cmax und AUC von Zolmitriptan um das 1,5fache erhöht sein. Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten können um 30% resp. 15% vermindert sein. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol mit Zolmitriptan wurden keine interaktiven Wirkungen auf den Blutdruck oder auf die Pulsfrequenz festgestellt.
Zolmitriptan wird durch das Cytochrom-P450-System, vor allem durch CYP1A2, metabolisiert.
Anschliessend an die Verabreichung von Cimetidin, einem generalisierten Inhibitor des System P450 wurde die Halbwertszeit und die AUC von Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten etwa verdoppelt. Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird deshalb eine Tagesmaximaldosis von 5 mg Zolmitriptan empfohlen.
Basierend auf dem allgemeinen Interaktionsprofil von Zolmitriptan kann eine Interaktion mit spezifischen Hemmstoffen des P450 Isoenzymes CYP1A2 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb wird auch bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen dieser Klasse (z.B. Fluvoxamin und Quinolone) die gleiche Tagesmaximaldosis empfohlen.
Der inaktive Hauptmetabolit von Zolmitriptan, das Indolessigsäure-Derivat (2161W92), entsteht aus dem aktiven N-Desmethyl-Metaboliten (N-Desmethyl-Zolmitriptan) durch die Aktivität der MAO-A. Dies wurde nachgewiesen durch gleichzeitige Gabe von Moclobemid, einem selektiven Hemmstoff der MAO-A, die zu einer Verdreifachung der AUC des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan führte, während die Zolmitriptanspiegel nur minimal (Erhöhung der AUC um 26%) beeinflusst wurden. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Einnahme eines MAO-A-Hemmers nicht mehr als 5 mg Zolmitriptan Zentiva innerhalb 24 Stunden verabreicht werden.
Die Untersuchungen an Probanden mit Zolmitriptan und Ergotaminen haben keinen Hinweis auf wesentliche pharmakokinetische oder klinisch signifikante Interaktionen ergeben. Im Hinblick auf die Möglichkeit einer additiven vasokonstriktorischen Wirkung, sollte die gleichzeitige Behandlung mit Ergotamin-Derivaten jedoch vermieden werden. Deshalb sollte während eines Zeitraumes von 24 Stunden vor und 6 Stunden nach Gabe eines 5HT1B/1D-Agonisten kein ergotaminhaltiges Präparat eingenommen werden.
Andere 5HT1B/1D-Agonisten sollten nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Zolmitriptan Zentiva eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Sicherheit von Zolmitriptan bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden. In Tierversuchen sind keine teratogenen Wirkungen festgestellt worden. Einige Ergebnisse aus Studien zur Embryotoxizität deuten jedoch auf verminderte Lebensfähigkeit der Embryonen hin. Zolmitriptan Zentiva darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.
Tierstudien haben gezeigt, dass Zolmitriptan sich auch in die Muttermilch verteilt. Deshalb sollte Zolmitriptan nur mit Vorsicht an stillende Mütter verabreicht werden. Für die Sicherheit des Säuglings sollte während 24 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan Zentiva nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zolmitriptan Zentiva kann die Fähigkeit der Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, herabsetzen. Es sollte berücksichtigt werden, dass Schläfrigkeit auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind typischerweise leicht bis mässig stark, vorübergehend und gehen ohne zusätzliche Behandlung spontan zurück.
Mögliche unerwünschte Wirkungen treten oft in den ersten vier Stunden auf und sind auch nach mehrmaliger Gabe nicht gehäuft feststellbar.
Diese unerwünschten Wirkungen können häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) auftreten.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Wärmegefühl, Parästhesie und Hyperästhesie.
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
Häufig: Herzklopfen.
Gelegentlich: Tachykardie, vorübergehender Blutdruckanstieg.
Sehr selten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, schwere kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zugrundeliegende Herzerkrankung, koronare Vasospasmen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dysphagie.
Sehr selten: blutige Diarrhoe, gastrointestinaler Infarkt oder Nekrose, gastrointestinale ischämische Ereignisse inklusive ischämischer Kolitis, Milzinfarkt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Urtikaria, Angioödem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Polyurie, erhöhte Harnfrequenz.
Sehr selten: vermehrter Harndrang.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Schwere-, Enge-, Schmerz- oder Druckgefühl in Hals, Nacken, Kiefer, Extremitäten und Thorax.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Freiwilligen, welche eine orale Dosis von 50 mg erhalten hatten, wurde gewöhnlich eine Sedierung festgestellt.
Die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 bis 3 Stunden (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund sollten Patienten, welche eine Überdosis eingenommen haben, während mindestens 15 Stunden oder solange die Symptome und Anzeichen andauern, überwacht werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Zolmitriptan. Bei schweren Fällen einer Intoxikation werden Intensivmassnahmen empfohlen. Dies schliesst ein Öffnen der Atemwege, die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffzufuhr und der Ventilation, sowie die Überwachung und Unterstützung des Herzkreislaufsystems ein.
Der Einfluss einer Hämo- oder Peritoneal-Dialyse auf die Serumkonzentrationen von Zolmitriptan ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02CC03
Pharmakodynamik
In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Zolmitriptan ein selektiver Agonist der rekombinierten 5HT1D und 5HT1B Rezeptorsubtypen an humanen Gefässen ist. Zolmitriptan ist ein hochaffiner 5HT1B/1D Rezeptoragonist mit bescheidener Affinität zu den 5HT1A Rezeptoren. Zolmitriptan besitzt weder eine signifikante Affinität (aufgrund von Radioligand-Studien) noch eine pharmakologische Aktivität auf folgende Rezeptoren: 5HT2, 5HT3, 5HT4, alpha1-, alpha2-, beta1-adrenergen, H1-, H2-histaminischen, muskarinischen, dopaminergen1-, dopaminergen2-Rezeptoren.
Die schmerzempfindlichen Strukturen des menschlichen Gehirns sind die Blutgefässe und das Gefässsystem der Dura mater, welche von den afferenten Trigeminusfasern innerviert werden. Im Tiermodell bewirkt die Verabreichung von Zolmitriptan aufgrund seiner agonistischen Aktivität auf die vaskulären 5HT1 Rezeptoren eine Vasokonstriktion verbunden mit einer blockierten Freisetzung des Calcitonin-Gene-Related-Peptids (CGRP), des vasoaktiven, intestinalen Peptids (VIP) sowie der Substanz P. Diese zwei Mechanismen – Vasokonstriktion und Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung führen zur Abschwächung des Migräneanfalls, was sich in einer Schmerzlinderung innerhalb 1 Stunde und in einer Besserung der Migräne-Begleitsymptome wie Nausea, Erbrechen, Photo- und Phonophobie zeigt.
Zusätzlich zu diesen peripheren Wirkungen besitzt Zolmitriptan auch zentralnervöse Wirkungen, so dass sowohl die peripheren wie auch die Migränezentren im Hirnstamm erreicht werden. Dies könnte die stete Wirkung über mehrere Anfälle beim gleichen Patienten erklären. Die Vasodilatation wird durch die Aktivierung eines Reflexbogens erzeugt, was über trigeminale, orthodrome Fasern und über die parasympathische Innervation der zerebralen Zirkulation mit Hilfe der VIP-Freisetzung als wichtigsten Auslösetransmitter vermittelt wird. Zolmitriptan hemmt diesen Reflexbogen und die Freisetzung von VIP.
Klinische Wirksamkeit
In 4 randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von 1 mg, 2,5 mg und 5 mg Zolmitriptan in der akuten Behandlung der Migräne geprüft. Das Ansprechen der Therapie mit Zolmitriptan – definiert als Rückgang schwerer oder mittelschwerer Kopfschmerzen zu leichten oder keinen Kopfschmerzen – wurde 1, 2 und 4 Stunden nach Einnahme beurteilt. Eine Untersuchung der Wirkung von Zolmitriptan auf Begleitsymptome der Migräne wie Nausea, Licht- und Lärmempfindlichkeit erfolgte ebenfalls. Bei sämtlichen Studien wurde die Wirksamkeit von Zolmitriptan in der Behandlung akuter Migräneattacken mit Placebo verglichen.
Die Ansprechraten 2 Stunden nach Einnahme von Zolmitriptan waren signifikant höher als bei Placebo (mit Ausnahme jener Patienten, die 1 mg Zolmitriptan eingenommen haben).
In zwei Studien, in welchen die Dosis von 1 mg Zolmitriptan evaluiert wurde, lagen die Ansprechraten nach 2 Stunden bei Dosen von 2,5 mg und 5 mg Zolmitriptan signifikant höher im Vergleich mit der 1 mg Dosierung. Zwischen den Dosierungsgruppen 2,5 mg und 5 mg Zolmitriptan gab es jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt (= Ansprechrate nach 2 Stunden). Die Resultate der erwähnten Studien sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Ansprechraten 2 Stunden nach Verabreichung von Zolmitriptan in placebo-kontrollierten Studien

Im Vergleich mit Placebo führte Zolmitriptan bei Patienten mit Migräne-assoziierter Nausea, Licht- und Lärmempfindlichkeit zu einer deutlichen Besserung dieser Begleitsymptome.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (64%). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangssubstanz beträgt ungefähr 40%, bei Frauen ist sie etwas höher.
Bei einmaliger Gabe an Gesunden verhielten sich AUC und Cmax von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan im Dosierungsbereich von 2,5–50 mg proportional zur Dosis. Die Absorption verläuft schnell; Cmax wird innerhalb 2–2,8 Stunden erreicht und anschliessend bleiben die Plasmakonzentrationen während 4–6 Stunden erhalten. Die Absorption von Zolmitriptan wird durch die Nahrungsaufnahme nur wenig beeinflusst. Es besteht kein Hinweis auf Kumulation bei wiederholter Anwendung von Zolmitriptan.
Distribution
Nach oraler Gabe von 2,5 mg ergibt sich ein Verteilungsvolumen von 7,0 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering und beträgt ungefähr 25%.
Metabolismus
Zolmitriptan unterliegt einer ausgedehnten hepatischen Biotransformation. Zolmitriptan wird durch das Cytochrom-P450-System, vor allem durch CYP1A2, metabolisiert. Es entstehen vor allem drei Metabolite des Zolmitriptan: ein Indolessigsäurederivat (der Hauptmetabolit im Plasma und im Urin), ein N-Oxid- und ein N-Desmethyl-Derivat. Nur der N-Desmethyl-Metabolit (N-Desmethyl-Zolmitriptan) ist aktiv. Er wird über das Monoaminoxidase A (MAO-A) Enzymsystem abgebaut und hat sich im Tiermodell im Vergleich zu Zolmitriptan als 2–6-mal potenter erwiesen. Plasmakonzentrationen von N-Desmethyl-Zolmitriptan sind ungefähr halb so gross wie die der Ausgangssubstanz, weshalb eine Beteiligung dieses Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Zolmitriptan anzunehmen ist.
Elimination
Anschliessend an die hepatische Biotransformation werden die Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Über 60% einer einzigen Dosis wird im Urin (vor allem als Indolacetat) und ungefähr 30% in den Fäzes (vor allem als unverändertes Zolmitriptan) eliminiert.
Nach i.v. Applikation beträgt die durchschnittliche Plasmaclearance ungefähr 10 ml/min/kg, wovon 1/3 auf die renale Clearance entfallen. Die renale Clearance ist grösser als die glomeruläre Filtration, weshalb eine renale tubuläre Sekretion angenommen werden kann.
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5–3 Stunden. Die Halbwertszeit seiner Metaboliten ist ähnlich, was auf eine von der Bildungsrate limitierte Elimination schliessen lässt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die renale Clearance von Zolmitriptan und seinen Metaboliten im Vergleich mit Gesunden 7–8-mal vermindert, obwohl die AUC der Ausgangssubstanz und des aktiven Metaboliten nur wenig erhöht ist (16% bzw. 35%). Eine Kumulation der unwirksamen Metaboliten bei wiederholter Gabe ist möglich. Die Halbwertszeit stieg um 1 Stunde auf 3–3,5 Stunden an. Diese Parameter lagen im Bereich, wie dies bei Gesunden beobachtet worden war.
Der Metabolismus von Zolmitriptan ist bei Leberinsuffizienz proportional zum Schweregrad der Insuffizienz eingeschränkt. Im Vergleich zu Gesunden waren AUC und Cmax von Zolmitriptan bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 94% bzw. 50% erhöht, bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 226% bzw. 47%. Die Plasmaspiegel der Metaboliten, inklusive des aktiven Metaboliten, waren reduziert. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz waren AUC und Cmax des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan um 33% bzw. 44% erniedrigt und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 82% bzw. 90%.
Die Halbwertszeit von Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,3 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 12 Stunden. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 5,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,5 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 7,8 Stunden.
Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden, älteren Menschen war mit derjenigen bei jungen Gesunden vergleichbar.

Präklinische Daten

In einer oralen Teratogenitätsstudie an Ratten und Kaninchen, zeigten sich bei den maximal verträglichen Dosen von 1200 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag keine Anzeichen von Teratogenität aber eine gewisse Embryotoxizität.
Aus etlichen Studien zur Genotoxizität kann geschlossen werden, dass Zolmitriptan wahrscheinlich kein genetisches Risiko für den Menschen darstellt.
Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen, die mit den höchsten als sinnvoll erschienenen Dosen durchgeführt wurden, gaben keinen Hinweis auf eine Verursachung von Tumoren.
Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosen limitiert durch Toxizität für die Muttertiere zeigten keinen Effekt auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Zolmitriptan Zentiva Schmelztabletten sind in der Originalpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

61646 (Swissmedic).

Packungen

Zolmitriptan Zentiva Schmelztabl 2,5 mg 3. (B)
Zolmitriptan Zentiva Schmelztabl 2,5 mg 6. (B)
Zolmitriptan Zentiva Schmelztabl 2,5 mg 12. (B)

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Oktober 2021.