Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ipilimumab.
Hilfsstoffe
Tris-Hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolhydrochlorid), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol Natrium (= 2,30 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Melanom
YERVOY ist als Monotherapie für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert.
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.
Nierenzellkarzinom (RCC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.
Kolorektales Karzinom (CRC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert.
Malignes pleurales Mesotheliom (MPM)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab bei erwachsenen Patienten für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren malignen pleuralen Mesothelioms indiziert (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»):
·mit nicht epitheloider Histologie.
·mit epitheloider Histologie und einer PD-L1 Expression ≥1%.
Ösophageales Plattenepithelkarzinom (OSCC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.
Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Kolorektales Karzinom:
Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
Übliche Dosierung - YERVOY als Monotherapie
Melanom
Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Bei Bedarf kann die Infusionsdauer auf 30 Minuten verkürzt werden. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine verkürzte Infusionsdauer das Risiko von Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen erhöhen kann.
Therapiedauer - YERVOY als Monotherapie
Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.
Übliche Dosierung - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Nivolumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation von Nivolumab.
Melanom
Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen. Bei Bedarf kann die Infusionsdauer auf 30 Minuten verkürzt werden. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine verkürzte Infusionsdauer das Risiko von Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen erhöhen kann.
Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu Nivolumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu Nivolumab.
RCC, CRC
Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab).
MPM, OSCC
Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg YERVOY verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab).
Therapiedauer - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Melanom, RCC, CRC
YERVOY sollte für maximal 4 Dosen in Kombination mit Nivolumab verabreicht werden. Die Monotherapie-Phase mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
MPM, OSCC
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird oder bis zu einer maximalen Behandlungsdauer von 24 Monaten.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.
Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Alle anderen unerwünschten Wirkungen, die nachweislich oder mutmasslich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die Therapie fortsetzen.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.
b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen die Aufschiebung einer YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.
b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei:
·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, sollte das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Falls die Verabreichung nach einer Verzögerung wieder fortgesetzt wird, könnte sowohl die Kombinationsbehandlung als auch Nivolumab als Monotherapie, basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten, fortgesetzt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5x ULN oder Bilirubinwerten >3x ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
Pädiatrische Population
YERVOY ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren nicht zugelassen. Bei Anwendung von YERVOY als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten über 12 Jahren entspricht die Dosierungsempfehlung derjenigen bei Erwachsenen.
Ausserhalb der zugelassenen Indikation(en) wurde YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS Malignomen, sowie soliden und hämatologischen Tumoren (inklusive Melanom und Hodgkins Lymphom) untersucht. Die vorhandenen Studiendaten weisen auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population auf Grund von mangelnder Wirksamkeit hin. Die derzeit vorliegenden Daten zur Sicherheit sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
Bei Anwendung von YERVOY als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren entspricht die Dosierungsempfehlung derjenigen bei Erwachsenen.
Art der Anwendung
YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
YERVOY soll mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke auf Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.
Anweisungen zur Verdünnung des Präparats vor Verabreichung finden Sie in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY als Monotherapie
YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit YERVOY stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.
Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).
Patienten müssen auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert. Post-Marketing-Fälle von Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektion/Reaktivierung wurden bei Patienten mit kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis gemeldet. Geeignete Untersuchungen von Stuhlinfektionen sollte bei Vorliegen von Durchfall oder Kolitis durchgeführt werden, um infektiöse oder andere alternative Ätiologien auszuschliessen.
Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.
Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Kortikosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime sollte bei kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, Reaktivierung, die mittels viraler PCR in der Biopsie evaluiert wurde, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ätiologie), erwogen werden. In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).
Immunvermittelte Hepatotoxizität
YERVOY wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit YERVOY wurde über Todesfälle infolge Leberversagen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.
Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0x ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0x ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0x ULN) oder 4 (>20,0x ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0x ULN) oder 4 (>10,0x ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Kortikosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe eines anderen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Kortikosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Kortikosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil).
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) kutaner Nebenwirkungen median 3 Wochen (Bereich 0,9 bis 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einer leichten bis mässigen (Grad 1 oder 2) kutanen Nebenwirkung können weiter mit YERVOY behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z.B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mässigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Kortikosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z.B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) kutaner Nebenwirkung sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder ganz abgeklungen sind, kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse) oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.
Nach Markteinführung wurden unter Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren Fälle von transverser Myelitis beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.
Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen gemäss den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Kortikosteroiden (z.B. Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.
Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immunvermittelte Endokrinopathie
YERVOY kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer YERVOY-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.
YERVOY Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden mit mineralkortikoider Wirkung, und das Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschliesslich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betreffenden Drüse zu behandeln. Die nächste geplante YERVOY-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Kortikosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.
Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit YERVOY wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Allogene HSCT und Behandlung mit YERVOY
Tödliche oder schwerwiegende Graft-versus-Host Disease (GVHD) kann bei Patienten auftreten, welche YERVOY entweder vor oder nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten. Überwachen Sie die Patienten engmaschig auf Anzeichen von GVHD und intervenieren Sie unverzüglich bei Auftreten klinischer Symptome (z.B. Diarrhö, Ikterus, Exanthem). Wägen Sie den Nutzen einer Behandlung mit YERVOY gegenüber den Risiken nach allogener HSCT ab.
Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010 20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und seröser Netzhautablösung wurden nach Markteinführung gemeldet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit YERVOY erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Episkleritis im Zusammenhang mit YERVOY ist eine topische Behandlung mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt. Vorübergehender Sehverlust wurde bei Patienten mit Augenentzündungen im Zusammenhang mit YERVOY berichtet.
Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei Patienten, welche eine Behandlung mit YERVOY erhalten haben, beobachtet. Eine Behandlung mit Ipilimumab kann das Risiko der Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Seltene Fälle von Myokarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY als Monotherapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Nivolumab. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von Nivolumab. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung, die als Folge der Kombinationstherapie auftritt, verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von YERVOY in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe auch vorherigen Abschnitt zu YERVOY Monotherapie).
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Pneumonitis
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
Schwerer Hautausschlag wurde unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
Seltene Fälle von SJS und TEN, einschliesslich letaler Verläufe, wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab entwickelt hat, so wird empfohlen die Behandlung dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathie
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich.
Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Studie CA209214 bei ungefähr 1% der mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC berichtet: Pankreatitis, Uveitis, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.
Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz und Zöliakie während der Behandlung mit Ipilimumab berichtet.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Infusionsreaktionen
In klinischen Studien zu YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls lebensbedrohliche oder schwere Infusionsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen Infusionsreaktionen können unter strenger Überwachung und unter Erhalt einer Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen weiter mit YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelt werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit YERVOY aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von YERVOY sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen
Melanom
Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Nierenzellkarzinom
Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
Kolorektales Karzinom
Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
Malignes pleurales Mesotheliom
Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von den klinischen Studien mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ösophageales Plattenepithelkarzinom
Patienten mit einem Baseline Performance Score ≥2, einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung
Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (ausser Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstossung führen kann. Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei Patienten, welche eine Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten, beobachtet.
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
YERVOY sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte YERVOY mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Patienten mit kontrollierter Natriumdiät
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche bzw. 92 mg Natrium pro 40 ml Durchstechflasche, entsprechend 1,15% bzw. 4,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.
Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.
Kinder und Jugendliche
Die limitierten verfügbaren Daten zu Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit fortgeschrittenem (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom zeigen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte. Es stehen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Interaktionen

Eine Interaktionsstudie mit Ipilimumab, angewendet als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Interaktion mit CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktion beobachtet.
Pharmakodynamische Interaktionen
Kortikosteroide
Die Verwendung systemischer Kortikosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit YERVOY sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von YERVOY beeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der YERVOY-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit YERVOY scheint die Wirksamkeit von YERVOY nicht zu beeinträchtigen.
Antikoagulantien
Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von YERVOY zählt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren haben eine reproduktive Toxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. YERVOY sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
Stillzeit
Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Javaneraffen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt worden waren.
Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.
Fertilität
Fertilitätsstudien wurden für Ipilimumab nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter YERVOY wurde sehr häufig über Müdigkeit berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

YERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (41,4%), Diarrhö (36%), Übelkeit (36%), Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%), Ausschlag (28,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pruritus (26%), verminderter Appetit (22,8%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20,5%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%) und Schmerzen (12,1%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.
Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.
Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.
b einschliesslich tödlichen Ausgangs.
c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase-3-Studie MDX010-20 wider.
d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.
e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.
f nach Markteinführung berichtet.
g Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
h Muskel- und Skelettschmerzen ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
i Diabetes mellitus Typ 1, der mit diabetischer Ketoazidose assoziiert sein kann.
j In klinischen Studien und nach Marketeinführung berichtet
In seltenen Fällen (einschliesslich letaler Verläufe) sind Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse unter YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgetreten.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Nivolumab. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von Nivolumab.
Melanom
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
RCC, CRC, MPM und OSCC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* Melanom, RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
** MPM, OSCC: YERVOY alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab alle 2 Wochen.
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet
b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Kontaktdermatits, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption, Steven-Johnsons Syndrom und Urtikaria.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f nach Markteinführung berichtet
g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
h Diarhhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte Enzephalitis
Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet. Insgesamt wurden 14 Todesfälle in Studie CA184-070 (9/20) und CA184-178 (5/12) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter beobachtet, die alle auf Progression der Grundkrankheit zurückgeführt wurden.
In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.
In pädiatrischen Studien wurde im Vergleich zu den Studien in Erwachsenen ein Trend zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und häufigeren unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, beobachtet (Tabelle 4).

MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184-178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool).
Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.
Abkürzungen: SAEs = schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); AEs = unerwünschte Ereignisse (adverse events)
Immunogenität
Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30%) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.
In der klinischen Studie CA209908 mit 74 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Die maximal verträgliche Dosis von YERVOY wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.
Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX04
Wirkungsmechanismus
CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen/regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit Melanom, die YERVOY erhielten, stieg die mittlere absolute periphere Lymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In Phase-2-Studien erfolgte dieser Anstieg dosisabhängig. In der Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») liess YERVOY 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nur eine experimentelle gp100-Peptid-Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.
Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach Behandlung mit YERVOY, gemäss Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der aktivierten HLA-DR+ CD4+ und CD8+ T-Zellen beobachtet. Ausserdem wurde nach der Behandlung mit YERVOY ein mittlerer Anstieg des Prozentsatzes der zentralen Gedächtnis- (CCR7+ CD45RA-) CD4+ und CD8+ T-Zellen und ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der Effektor-Gedächtnis- (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-Zellen beobachtet.
Atypisches Ansprechen
Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
Klinische Wirksamkeit
Melanom
Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status > 1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5x ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5x ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3x ULN als Ausgangswert.
Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
MDX010-20
Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA-A*0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.
Eine weitere zusätzliche Behandlung mit YERVOY (erneute Behandlung) wurde Patienten angeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (PR oder CR) oder nach einer Stabilisierung der Erkrankung (SD, gemäss modifizierten WHO-Kriterien) zu einem Fortschreiten der Erkrankung mehr als 3 Monate nach der ersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte waren OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur YERVOY Monotherapie-Gruppe und in der YERVOY Monotherapie-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe.
Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73 %) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37-40 % der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.
Die YERVOY-Studiengruppen zeigten gegenüber der gp100-Kontrollgruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen der YERVOY Monotherapie-Gruppe und der gp100-Gruppe lag bei 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).
Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 5 aufgeführt.

a gp100-Peptid-Vakzine ist eine experimentelle Kontrolle
In der YERVOY 3 mg/kg Monotherapie-Gruppe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD bzw. PD im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR bzw. PR noch nicht erreicht.
Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Behandlung mit YERVOY war mit oder ohne Einsatz systemischer Kortikosteroide ähnlich.
Andere Studien
Das Gesamtüberleben unter YERVOY 3 mg/kg-Monotherapie bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent. Zum Zeitpunkt der Diagnose des fortgeschrittenen Melanoms wiesen in den zwei Beobachtungsstudien jeweils 12,1% und 33,1% der Patienten Hirnmetastasen auf. Die bezifferten 1-Jahresüberlebensraten waren 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) und 46,7% (95% CI: 38,1-54,9) in den beiden retrospektiven Beobachtungsstudien. Die bezifferten 1-Jahres-, 2-Jahres und 3-Jahresüberlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 waren 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) und 23,7% (95% CI: 14,3-34,4).
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV-Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.
Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.
44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.
Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.
Nierenzellkarzinom
Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche mindestens 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR), wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%) der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
Kolorektales Karzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht.
In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
Ingesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Das mediane Alter der 119 Patientenbetrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9 % (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw. 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen follow-up von 60 Monaten erzielten 62,2% (KI 95%: 52,8; 70,9) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, davon 26,9% ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS wurde nicht erreicht und die PFS Rate nach 60 Monaten betrug 53,2% (KI 95%: 43,1; 62,2). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht und die Überlebensrate nach 60 Monaten betrug 67,9% (KI 95%: 58,7; 75,5).
Malignes pleurales Mesotheliom
Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
Unter den 605 radomisierten Patienten lag das mediane Alter bei 69 Jahre (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre alt oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie. Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium III und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
Bei der geplanten Interimsanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der OS für Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse waren 419 Probanden verstorben (bestätigte Todesereignisse aufgrund jeglicher Ursache seit Randomisierung). Die minimale Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 22 Monate.
Die HR für OS war 0.74 (96,6% KI: 0,60, 0,91; stratified log-rank test p-Wert=0,002). Das mediane OS betrug 18,1 Monate (95% KI: 16,8; 21,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 14,1 Monate (95% KI: 12,5; 16,2) für Chemotherapie.
Die HR für PFS war 1.0 (95% KI: 0,82; 1,21), das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 7,2 Monate (95% KI: 6,9; 8,1) für Chemotherapie. Die objektive Ansprechrate war 39,6% (95% KI: 34,1; 45,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 42,7% (95% KI: 37,1; 48,5) für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate (95% KI: 8,1; 16,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 6,7 Monate (95% KI: 5,3; 7,1) für Chemotherapie.
Patienten mit nicht-epitheloider Histologie hatten eine HR für OS von 0,46 (95% KI: 0,31, 0,70) und ein medianes OS von 16,9 Monaten unter Behandlung mit Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab und 8,8 Monaten im Chemotherapie-Arm.
Basierend auf explorativen Post-hoc-Analysen zeigt Tabelle 6 eine Zusammenfassung der Wirksamkeit (mOS, mPFS, HR) von Nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. Chemotherapie (chemo) nach Histologie und PD-L1 kombinierten Untergruppen.
Tabelle 6: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression

*Nivo = nivolumab; Ipi = Ipilimumab, chemo = Chemotherapie, mo = Monate.
In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalierungsstudie zu YERVOY, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis ≤21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären soliden malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten <12 Jahre und 20 Patienten ≥12 Jahre eingeschlossen. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Krankheitsprogression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die 12 Jahre oder älter waren, wurde bei 3 Patienten 5 mg/kg YERVOY und bei 2 Patienten 10 mg/kg YERVOY verabreicht. Bei 2 Patienten unter der YERVOY-Dosis von 5 mg/kg wurde eine stabile Erkrankung erreicht, eine davon mit einer Dauer von >22 Monaten.
Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95 % KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
Ösophageales Plattenepithelkarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, open-label Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.
Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6 % im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.
Der tumorale PD-L1 Status bei Baseline war positiv für 48,8% der Patienten, definiert als PD-L1 Expression in ≥1% der Tumorzellen, negativ für 50,7% der Patienten und undefiniert für 0,5% der Patienten. ECOG Performance Status bei Baseline war 0 (46,9%) oder 1 (53,6%).
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie
Zum Zeitpunkt der prä spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 13,1 Monaten, zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,64 (95% CI: 0,49, 0,84; p-Wert 0,0010). Das mediane OS betrug 13,7 Monate (95% CI: 11,2, 17,0) für Nivolumab plus Ipilimumab and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS (statistisch nicht signifikant) betrug 1.02 (95% CI: 0,78, 1,34) mit einem medianen PFS von 4,0 Monaten (95% CI: 2,4, 4,9) für Nivolumab plus Ipilimumab und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie.
Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR (nicht formell getestet) betrug 35,4% für Nivolumab plus Ipilimumab und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,8 Monate (95% CI: 7,1, 27,4) für Nivolumab plus Ipilimumab und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,7) für Chemotherapie.
Bei der Erstlinienbehandlung von OSCC wurde unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie eine höhere Zahl von Todesfällen innerhalb von der ersten 4 Monaten beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).
Metabolismus
Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.
Elimination
Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg wurde die Clearance von Ipilimumab um 18% erhöht und die Clearance von Nivolumab um 17% erhöht, was als klinisch nicht relevant erachtet wurde.
Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab wurde die CL von Ipilimumab um 5,7% erhöht unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte. Diese Änderungen waren als klinisch nicht relevant erachtet.
Leberfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
Mutagenität
Studien zum mutagenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Karzinogenität
Studien zum karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder mit anderen Präparaten zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8°C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Ipilimumab-Lösungen dürfen nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Infusion muss ein separater Zugang genutzt werden. Dieser muss nach der Infusion mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion gespült werden.
YERVOY muss mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%-Lösung) oder Glukoselösung 5% zur Injektion auf eine Konzentration von 4 mg/ml bis 1 mg/ml verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung muss ein steriler, nichtpyrogener In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm oder 1,2 μm) verwendet werden.
·Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
·Bestimmen Sie die Anzahl der erforderlichen YERVOY-Durchstechflaschen.
·Lassen Sie die Durchstechflaschen für ca. 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
·Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.
·Ziehen Sie die erforderliche Menge Ipilimumab-Lösung (5 mg/ml) mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf und füllen Sie sie in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Nicht-PVC).
·Verdünnen Sie das Konzentrat mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.
Ipilimumab-Lösung ist kompatibel mit:
·Glasflaschen, Polyvinylchlorid (PVC)- und Nicht-PVC-Beuteln
·i.v.-Erweiterungs-/Verabreichungssets aus PVC
·In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 μm und 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)
Angebrochene Durchstechflaschen mit Infusionskonzentrat sowie nicht verwendete Infusionslösung und Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61798 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche à 50 mg/10 ml: 1 (A)
Durchstechflasche à 200 mg/40 ml: 1 (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Oktober 2024