Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).
Metabolismus
Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.
Elimination
Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg wurde die Clearance von Ipilimumab um 18% erhöht und die Clearance von Nivolumab um 17% erhöht, was als klinisch nicht relevant erachtet wurde.
Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab wurde die CL von Ipilimumab um 5,7% erhöht unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte. Diese Änderungen waren als klinisch nicht relevant erachtet.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen Chemotherapie
Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und Chemotherapie stieg die CL von Ipilimumab ungefähr um 22% und die CL von Nivolumab sank ungefähr um 10%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.
Leberfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.