Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
Mutagenität
Studien zum mutagenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Karzinogenität
Studien zum karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.