Unerwünschte WirkungenYERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (41,4%), Diarrhö (36%), Übelkeit (36%), Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%), Ausschlag (28,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pruritus (26%), verminderter Appetit (22,8%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20,5%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%) und Schmerzen (12,1%) . Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.
Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.
Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.
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Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit YERVOY a
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Infektionen
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Gelegentlich
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Sepsisb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege
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Selten
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Septischer Schockb, Pneumonia
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Neoplasmen
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Häufig
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Tumorschmerzen
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Gelegentlich
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Paraneoplastisches Syndrom
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Blut- und Lymphsystem
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Häufig
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Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie
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Gelegentlich
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Hämolytische Anämieb, Eosinophilie,
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Nicht bekannt
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hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Immunsystem
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Gelegentlich
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Überempfindlichkeit, positive antinukleäre Antikörpere
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Sehr selten
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Anaphylaktische Reaktion
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Nicht bekannt
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf
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Endokrine Störungen
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Häufig
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Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec
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Gelegentlich
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Nebenniereninsuffizienzc, Sekundäre Nebenniereninsuffizienze, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg
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Selten
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Autoimmune Thyroiditise, Thyroiditise, anomale Prolaktinwerteg, Prolakting, Schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut verminderte, Thyroxin verminderte
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig
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verminderter Appetit (22,8%)
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Häufig
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Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme, Hyponatriämie
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Gelegentlich
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Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom, Hypokalkaemiae
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Selten
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Diabetes mellitus Typ 1 (einschliesslich diabetischer Ketoazidose)i
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Psychiatrische Störungen
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Häufig
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Verwirrtheit, Depression
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Gelegentlich
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Veränderung der psychischen Verfassung, verminderte Libido
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Nervensystem
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Häufig
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Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie
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Gelegentlich
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Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie
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Sehr selten
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Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed
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Nicht bekannt
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Myelitis, transverse Myelitisf
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Augen
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Häufig
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Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen
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Gelegentlich
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Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, Augenödeme, Blepharitise, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis
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Selten
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seröse Netzhautablösung, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef
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Herz
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Gelegentlich
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Arrhythmie, Vorhofflimmern
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Gefässe
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Häufig
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Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen
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Gelegentlich
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Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie
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Selten
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Arteriitis temporalise
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Atmungsorgane
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Häufig
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Dyspnoe, Husten, allergische Rhinitis
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Gelegentlich
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Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis
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Gastrointestinale Störungen
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Sehr häufig
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Diarrhöc (36%), Übelkeit (36%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (20,9%), Erbrechen (20,5%)
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Häufig
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Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastroenteritis, Entzündung der Schleimhaute, Stomatitis, erhöhte Lipasewertec,g
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Gelegentlich
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Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Divertikulitis, Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, erhöhte Amylasec,g
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Selten
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Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
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Leber und Galle
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Häufig
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Leberfunktionsstörungen, erhöhte ALTc,g, erhöhte ASTc,g, erhöhte Bilirubinwerteg, erhöhte Alkalinphosphatasewerteg
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Gelegentlich
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Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerteg
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Haut
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Sehr häufig
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Ausschlagc (28,8%), Pruritusc (26%)
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Häufig
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Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut, Ekzeme
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Gelegentlich
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Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Veränderung der Haarfarbed
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Selten
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Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e
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Nicht bekannt
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Pemphigoid
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Muskelskelettsystem
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Sehr häufig
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Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%)h
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Häufig
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Arthralgie, Myalgie, Muskelspasmus, Arthritis
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Gelegentlich
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Rheumatische Polymyalgie, Myositise, Muskelschwächee
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Selten
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Polymyositise
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Nieren und Harnwege
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Häufig
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Nierenversagenb, erhöhte Kreatininwerteg
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Gelegentlich
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Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, autoimmune Nephritise, Hämaturiee, nicht-infektiöse Cystitisj, Proteinuriee
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Reproduktionssystem und Brust
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Gelegentlich
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Amenorrhö
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Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
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Sehr häufig
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Müdigkeit (41,1%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%), Schmerzen (12,1%)
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Häufig
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Schüttelfrost, Asthenie, grippeähnliche Krankheite (Symptome)
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Gelegentlich
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Multiples Organversagenb,c, Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb, Infusionsreaktion
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a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.
b einschliesslich tödlichen Ausgangs.
c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase-3-Studie MDX010-20 wider.
d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.
e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.
f nach Markteinführung berichtet.
g Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
h Muskel- und Skelettschmerzen ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
i Diabetes mellitus Typ 1, der mit diabetischer Ketoazidose assoziiert sein kann.
j In klinischen Studien und nach Marketeinführung berichtet
In seltenen Fällen (einschliesslich letaler Verläufe) sind Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse unter YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgetreten.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie; siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Nivolumab. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von Nivolumab.
Melanom
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
RCC, CRC, MPM und OSCC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1549) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (45%), Hautausschlag (35%), Diarrhöe (33%), Schmerzen im Bewegungsapparat (32%), Pruritus (26%), Übelkeit (25%), Pyrexia (23%), Husten (22%), verminderter Appetit (20%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Atemnot (18%), Anämie (18%), Verstopfung (18%), , Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Ödeme (13%), Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 64% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
NSCLC
Im Datensatz von Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Zyklen Chemotherapie beim NSCLC (n = 358) waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen Müdigkeit (51%), Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), verminderter Appetit (31%), Schmerzen im Bewegungsapparat (31%), Rash (30%), Pruritus (24%), Verstopfung (23%), Husten (21%), Atemnot (20%), Erbrechen (20%), Hypothyreose (17%), Arthralgie (17%), Pyrexie (16%), Bauchschmerzen (13%), Alopezie (12%), Schwindel (11%) und Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Die mediane Therapiedauer betrug 6,1 Monate (Bereich: 0,0-24,4 Monate) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2,5 Monate (Bereich: 0,0-67,7 Monate) für Chemotherapie allein.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1549) oder mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und platinbasierter Chemotherapie (n = 358) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
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Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)
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YERVOY 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC**
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YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg beim Melanom*
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Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie beim NSCLC***
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Sehr häufig
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Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (10%)
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Infekt der oberen Atemwege (18%)
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Pneumonie (10%)
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Häufig
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Harnweginfekt, Bronchitis
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Pneumonie, Bronchitis
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Konjunktivitis, Infekt der oberen Atemwege
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Gelegentlich
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aseptische Meningitis
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
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Sehr häufig
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Hämoglobinwerte vermindert (44%)e, Lymphozytenzahl vermindert (39%) e, Thrombozytenzahl vermindert (13%)e, Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12%)e
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Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e
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Hämoglobinwerte vermindert (72%)e, Lymphozytenzahl vermindert (43%)e, Neutrophilenzahl vermindert (42%)e, Leukozytenzahl vermindert (39%)e, Thrombozytenzahl vermindert (26%)e
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Häufig
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Eosinophilie
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Eosinophilie
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febrile Neutropenie, Eosinophilie
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Nicht bekannt
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autoimmune hämolytische Anämief
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autoimmune hämolytische Anämief
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autoimmune hämolytische Anämief
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Erkrankungen des Immunsystems
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Häufig
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktion)
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
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Gelegentlich
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Sarkoidose
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Selten
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Sarkoidose
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Nicht bekannt
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Endokrine Erkrankungen
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Sehr häufig
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Hyperglykämie (47%)e, Hypoglykämie (14%)e, Hypothyreose (19%)
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Hypothyreose (18%)
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Hyperglykämie (48%)e, Hypoglykämie (16%)e, Hypothyreose (17%)
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Häufig
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Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus
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Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb
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Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyreoiditis, Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons
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Gelegentlich
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sekundäre Nebenniereninsuffizienz, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
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diabetische Ketoazidoseb
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Hypopituitarismus, Hypoparathyreoidismus
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Selten
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Hypoparathyreoidismus
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig
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Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (20%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalziämie (13%)e
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Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32,8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%)
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Hyponatriämie (43%)e, Hypomagnesiämie (34%)e, Hypokalzämie (32%)e, verminderter Appetit (31%), Hyperkaliämie (25%)e, Hypokaliämie (18%)e, Hyperkalzämie (14%)e, Hypermagnesiämie (12%)e
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Häufig
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Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie Dehydratation
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Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalziämiee
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Dehydratation, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämiee
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Gelegentlich
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Metabolische Azidose
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Erkrankungen des Nervensystems
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Sehr häufig
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Kopfschmerzen (13%)
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Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%)
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Schwindel (11%)
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Häufig
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Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
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periphere Neuropathie
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periphere Neuropathie
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Gelegentlich
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Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis
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Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
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Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
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Nicht bekannt
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Transverse Myelitisf
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Transverse Myelitisf
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Transverse Myelitisf
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Augenerkrankungen
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Häufig
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verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
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Uveitis, verschwommenes Sehen
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trockene Augen, verschwommenes Sehen
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Gelegentlich
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Uveitis
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Episkleritis
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Nicht bekannt
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seröse Netzhautablösungf
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Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
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Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
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Herzerkrankungen
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Häufig
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Tachykardie
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Tachykardie
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Tachykardie, Vorhofflimmern
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Gelegentlich
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Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhytmie), Myokarditis
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Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
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Bradykardie
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Nicht bekannt
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Perikarditisf
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Perikarditisf
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Perikarditisf
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Gefässerkrankungen
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Häufig
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Hypertonie
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Hypertonie
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Hypertonie
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Sehr häufig
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Husten (22%), Atemnot (18%)
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Husten (28%), Atemnot (23%)
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Husten (21%), Atemnot (20%)
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Häufig
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Pneumonitisa, Pleuraergussa
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Pneumonitisa, Pleuraerguss
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Pneumonitis, Pleuraerguss
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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Sehr häufig
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Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (33%)g, Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (18%), Verstopfung (18%), Erbrechen (16%)
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Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40,9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26,2%)e, Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a
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Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), Erbrechen (20%), Verstopfung (23%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (34%), erhöhte Amylasewerte (33%)
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Häufig
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Stomatitis, KolitisDyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
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Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis
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Stomatitis, Kolitis, Mundtrockenheit, Pankreatitis
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Gelegentlich
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Intestinale Perforationa, Duodenitis
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Selten
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Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
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Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
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Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
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Erkrankungen der Leber und Galle
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Sehr häufig
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erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (29%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (13%)e
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erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e
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erhöhte AST (35%)e, erhöhte ALT (39%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (34%)e
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Häufig
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Hepatitis
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Hepatitis
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Hepatitis, erhöhtes Gesamt-Bilirubine
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Gelegentlich
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erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
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Sehr häufig
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Rash (35%)c, Pruritus (26%)
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Rash (57%)c, Pruritus (40%)
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Rash (30%)c, Pruritus (24%), Alopezie (12%)
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Häufig
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trockene Haut, Erythem, Alopezie
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Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
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trockene Haut, Erythem, Urtikaria
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Gelegentlich
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Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
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Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom
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Selten
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Vitiligo
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Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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Sehr häufig
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Schmerzen im Bewegungsapparat (32%)d, Arthralgie (19%)
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Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%)
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Schmerzen im Bewegungsapparat (31%)d, Arthralgie (17%)
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Häufig
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Arthritis, Muskelschwäche
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Arthritis
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Arthritis, Muskelspasmen
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Gelegentlich
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Myositis, Gelenksteife
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Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b
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Polymyalgia rheumatica, Muskelschwäche
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Selten
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Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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Sehr häufig
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erhöhtes Kreatinin (29%)e
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erhöhtes Kreatinin (25,2%)e
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erhöhtes Kreatinin (30%)e
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Häufig
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Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
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Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
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Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
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Gelegentlich
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tubuläre interstitielle Nephritis
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tubuläre interstitielle Nephritis
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Nephritis
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Selten
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Nicht-infektiöse Zystitis
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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Sehr häufig
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Müdigkeit (45%), Pyrexie (23%), Ödeme (13%)
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Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%)
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Müdigkeit (51%), Pyrexie (16%)
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Häufig
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Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
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Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
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Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Thoraxschmerzen, Schüttelfrost
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Gelegentlich
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Ödeme im Gesicht
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|
|
* Melanom, RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
** MPM, OSCC: YERVOY alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab alle 2 Wochen.
*** NSCLC: Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, dann gefolgt von Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen.
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet
b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, und Arzneimittelexanthem.
Für die gepoolten Nebenwirkungen für Melanom wurden folgende zusätzlichen Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis und psoriasiforme Dermatitis.
Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f nach Markteinführung berichtet
g Diarhhö ist ein Sammelbegriff, der Enteritis und infektiöse Enteritis umfasst.
h Hypothyreose ist ein Sammelbegriff, der autoimmune Hypothyreose, zentrale Hypothyreose, Thyroiditis, autoimmune Thyroiditis, chronische Thyroiditis umfasst.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n = 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n = 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
|
Immunvermittelte Pneumonitis
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
8,0% (36)
|
7,3% (109)
|
7,5% (27)
| |
1-2
|
0
|
6,5% (29)
|
5,2% (77)
|
5,0% (18)
| |
3-4
|
0
|
1,5% (7)*
|
2,0% (30)
|
2,2% (8)
| |
5
|
0
|
0
|
0,1% (2)
|
0,3% (1)
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
0
|
11,57
2,9-54,9
|
11,7
1,1 - 90,3
|
18,14
0,6-85,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
2% (9)
|
2,7% (40)
|
2,5% (9)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
0
|
22
|
52
|
14
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0
|
1,17
0.4-5.0
|
1,14
0.5-24.6
|
1,05
0,6-3,9
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
4,21
0,7-106,6
|
2,2
0,1-14,0
|
2,29
0,1-12,4
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
0
|
91,7% (33)
|
77,1% (84)
|
74,1% (20)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
6,14
0,3-35,1
|
6,1
0,1+-149,3+
|
5,14
0,1+-61,4+
| |
* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
28,2% (37)
|
55,4% (248)
|
34,3% (511)
|
33,0% (118)
| |
1-2
|
20,6% (27)
|
37,7% (169)
|
29,2% (435)
|
25,7% (92)
| |
3-4
|
7,6% (10)
|
17,6% (79)
|
5,1% (76)
|
7,0% (25)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0,3% (1)
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
8,64*
7,0 - 10,9
|
4,79
0,1-121,7
|
9,1
0,1-97,7
|
6,71
0,1-106,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
N.A.
|
16,3% (73)
|
3,4% (50)
|
4,5% (16)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
N.A
|
98
|
75
|
19
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
N.A
|
1,11
0,3-12,5
|
1,00
0,3-15,6
|
1,24
0,5-11,3
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A
|
4,29
0,1-130,1
|
2,36
0,1-99,6
|
2,00
0,1-6,1
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
88,9% (16)§
|
90,3% (223)
|
92,3% (465)
|
93,2% (110)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
4,14§
2,0-5,4
|
3,0
0,1-159,4+
|
2,3
0,1-113,0+
|
1,43
0,1-243,0+
| |
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Hepatotoxizität
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
3,1% (4)
|
35,5% (159)
|
22,2% (331)
|
22,3% (80)
| |
1-2
|
2,3% (3)
|
16,1% (72)
|
14,3% (213)
|
15,9% (57)
| |
3-4
|
0
|
19,4% (74)
|
7,9% (118)
|
6,4% (23)
| |
5
|
0,8% (1)
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
N.A.^
3,43-9,03*
|
6,14
0,1-99,7
|
8,1
0,1-116,7
|
12,29
1,1-96,6
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
N.A.
|
9,2% (41)
|
4,0% (59)
|
4,5% (16)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
N.A.
|
61
|
83
|
16
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
N.A.
|
1,21
0,4-5,2
|
1,21
0,4-24,8
|
1,27
0,6-2,4
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A.
|
4,0
0,1-138,1
|
4,0
0,1-61,0
|
2,64
0,7-9,6
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
100% (2) §
|
91,2% (145)
|
80,7% (267)
|
78,2% (61)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A.^ §
0,71-2,14§
|
4,29
0,1-106,9
|
5,9
0,1+ - 143,0+
|
6,14
0,7-247,1+
| |
^ Mediane wurden nicht berechnet, da es zu wenige Ereignisse gab.
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
10,0% (45)
|
12,2% (181)
|
12,3% (44)
| |
1-2
|
0
|
7,14% (32)
|
9,9% (148)
|
9,5% (34)
| |
3-4
|
0
|
2,9% (13)
|
2,2% (33)
|
2,8% (10)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
0
|
9,29
0,9-95,0
|
12,0
0,1 - 102,9
|
14,50
0,1-92,1
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
1,1% (5)
|
1,2% (18)
|
1,7% (6)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
0
|
5
|
28
|
7
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0
|
1,52
0,4-6,6
|
0,94
0,3-2,5
|
1,10
0,6-1,6
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
1,57
0,1-6,9
|
2,5
0,6-25,7
|
1,00
0,3-4,4
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
0
|
84,4% (38)
|
74,9% (134)
|
74,4% (32)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
2,14
0,1-126,7+
|
6,3
0,1-172,1+
|
4,57
0,1-262,1+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
Immunvermittelte Endokrinopathie
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
3% (4)
|
29,5% (132)
|
24,3% (361)
|
24,0% (86)
| |
1-2
|
3% (4)
|
27,9% (125)
|
23,1% (344)
|
23,7% (85)
| |
3-4
|
0
|
1,6% (7)
|
1,1% (17)
|
0,3% (1)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypophysitis
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
1,5% (2)
|
8,7% (39)
|
3,4% (50)
|
1,4% (5)
| |
1-2
|
0
|
6,7% (30)
|
1,6% (24)
|
0,6% (2)
| |
3-4
|
1,5% (2)
|
2,0% (9)
|
1,7% (26)
|
0,8% (3)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypopituitarismus
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
2,3% (3)
|
1,3% (6)
|
1,5% (23)
|
0,8% (3)
| |
1-2
|
0,8% (1)
|
0,6% (3)
|
0,9% (14)
|
0,5% (2)
| |
3-4
|
1,5% (2)
|
0,7% (3)
|
0,6% (9)
|
0,3% (1)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Nebenniereninsuffizienz
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
1,5% (2)
|
4,2% (19)
|
5,2% (78)
|
4,2% (15)
| |
1-2
|
1,5% (2)
|
2,7% (12)
|
3,5% (52)
|
2,8% (10)
| |
3-4
|
0
|
1,5% (7)
|
1,7% (26)
|
1,4% (5)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Diabetes Mellitus
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
1,3% (6)
|
1,8% (27)
|
1,1% (4)
| |
1-2
|
0
|
0,2% (1)
|
1,1% (17)
|
0,6% (2)
| |
3-4
|
0
|
1,1% (5)
|
0,7% (10)
|
0,6% (2)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
N.A.^
7,14 - 19,3*
|
8,0
0,1-118,0
|
9,1
0,1-102,4
|
14,07
1,9-75,4
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
N.A.
|
2,9% (13)
|
2,2% (28)
|
2,2% (8)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
N.A.
|
39
|
80
|
7
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
N.A.
|
1,0
0,4-9,3
|
0,99
0,4-12,9
|
1,01
0,6-1,8
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A.
|
2,86
0,1-14,0
|
1,9
0,1-24,3
|
1,86
0,1-4,4
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
37,5 (8)§
|
43,8% (70)
|
36,3% (163)
|
43,1% (44)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A.^
2,0 - 9,14§**
|
N.A.
0,4-155,4+
|
N.A.
0,3-201,6+
|
201,0
0,7-279,3+
| |
^ Mediane wurden nicht berechnet, da es zu wenige Ereignisse gab.
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Hautreaktionen
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
42% (55)
|
70,1% (314)
|
48,7% (724)
|
43,9% (157)
| |
1-2
|
41,2% (54)
|
62,05% (278)
|
44,7% (665)
|
39,1% (140)
| |
3-4
|
0,8% (1)
|
8,0% (36)
|
4,0% (59)
|
4,7% (17)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
3,14*
1,86-6,14
|
2,0
0,1-131,6
|
4,7
0,1-103,7
|
3,43
0,1-102,4
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
N.A
|
0,9% (4)
|
1,0% (15)
|
1,4% (5)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
N.A
|
23
|
51
|
15
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
N.A
|
0,87
0,3-2,6
|
0,93
0,3-168
|
0,85
0,5-6,8
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
N.A
|
1,57
0,3-17,0
|
1,57
0,1-100,3
|
1,29
0,1-3,9
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
87,5% (21)§
|
65,9% (207)
|
70,4% (509)
|
80,8% (126)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
5,21§
2,57-7,86
|
11,4
0,1-150,1+
|
11,7
0,1-195,0+
|
12,14
0,3-303,9+
| |
* Grade 2-5
§ Grade 2-4
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Infusionsreaktionen
| |
|
Therapie
|
Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
| |
|
#
|
131
|
448
|
1488
|
358
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
4,2% (19)
|
6,2% (92)
|
8,4% (30)
| |
1-2
|
0
|
4,24% (19)
|
5,8% (87)
|
7,5% (27)
| |
3-4
|
0
|
0
|
0,3% (5)
|
0,8% (3)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
0
|
3,14
0,1-66,0
|
3,1
0,1-98,1
|
3,21
0,1-66,3
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0
|
0
|
0,3% (5)
|
0,6% (2)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindenstens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
0
|
1
|
15
|
6
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0
|
0,3
0,3-0,3
|
1,25
0,5-16,5
|
0,95
0,5-1,3
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
0,14
0,1-0,1
|
0,1
0,1-0,3
|
0,21
0,1-0,4
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
0
|
78,9% (15)
|
92,4% (85)
|
93,3% (28)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0
|
0,29
0,1-131,1+
|
0,1
0,1-111,7+
|
0,14
0,1-253,0+
|
+ steht für eine zensierte Beobachtung
Immunvermittelte Enzephalitis
Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,7% (11/1488). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (9/1488) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
Bei Patienten mit NSCLC, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, lag die Inzidenz von Enzephalitis jeglichen Grades bei 0,6% (2/358).
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei < 1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet. Insgesamt wurden 14 Todesfälle in Studie CA184-070 (9/20) und CA184-178 (5/12) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter beobachtet, die alle auf Progression der Grundkrankheit zurückgeführt wurden.
In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥ Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.
In pädiatrischen Studien wurde im Vergleich zu den Studien in Erwachsenen ein Trend zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und häufigeren unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, beobachtet (Tabelle 4).
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Tabelle 4: Zusammenfassung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, aller behandelter Patienten
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Anzahl Patienten (%)
| |
Alter ≥12 bis 21 Jahre
|
Alter 12 bis <18 Jahre
|
Erwachsene
| |
Fortgeschrittenes Melanom und
Nicht-Melanom solide Tumore
|
Fortgeschrittenes
Melanom
|
Fortgeschrittenes
Melanom
| |
CA184070
|
CA184178
|
CA184004/
022 gepooled
|
CA184004/007
/008/022 gepooled
| |
3 mg/kg
n = 1
|
5 mg/kg
n = 8
|
10 mg/kg
n = 9
|
3 mg/kg
n = 4
|
10 mg/kg
n = 8
|
3 mg/kg
n = 111
|
10 mg/kg
n = 325
| |
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), n (%)
|
1
(100.0)
|
7
(87.5)
|
4
(44.4)
|
1
(25.0)
|
6
(75.0)
|
50
(45.0)
|
168
(51.7)
| |
Unerwünschte Ereignisse die zum Abbruch der Studienmedikation geführt haben, n (%)
|
0
|
3
(37.5)
|
2
(22.2)
|
1
(25.0)
|
5
(62.5)
|
12
(10.8)
|
88
(27.1)
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MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184-178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool).
Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.
Abkürzungen: SAEs = schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); AEs = unerwünschte Ereignisse (adverse events)
Immunogenität
Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26.0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,5-1,9%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 7,5% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 1,6%. Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 33,8% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 2,6%.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30%) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.
In der klinischen Studie CA209908 mit 74 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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