Pharmakokinetik

Absorption
Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100 % (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin).
Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für Cmax und AUC0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44% (Cmax) bzw. ~ 20% (AUC).
In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von > 0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von < 0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
Tabelle 1: Mittlere Firdapse PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von oralen Dosen (5-30 mg) bei langsam und schnell acetylierenden Phänotypen

Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetylierenden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.
Distribution
Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
Metabolismus
In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4,5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.
Elimination
Beim Menschen werden 93,2 % bis 100 % des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19 %) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0 % bis 81,7 %) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
Die Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung, und der Acetylator-Phänotyp hat einen grösseren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 2).
Linearität/Nichtlinearität
Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine grössere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 2). Die Amifampridin-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern mit moderat oder stark eingeschränkter Nierenfunktion und bis zu 3fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status.
Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 7,75-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Die Halbwertszeit verlängert sich unabhängig vom Acetylator Status mit abnehmender Nierenfunktion. Der Metabolit zeigt keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.
Tabelle 2: PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen

Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).