Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XH03
Wirkungsmechanismus
Panobinostat, ein Derivat der Hydroxamsäure, ist ein potenter Klasse I/II Pan-Deacetylase-Inhibitor (DACi) mit antitumoraler Aktivität. DACi sind eine neue Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, die auf epigenetische Veränderungen via Modulation der Genexpression zielen. Panobinostat inhibiert bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen die Proliferation einer Reihe von Tumorzelllinien in vitro. Zusätzlich wird unter Exposition von Panobinostat eine Aktivierung des p21-Promotors, eines entscheidenden Mediators des G1-Arrests und der Differenzierung, ausgelöst. Die Behandlung von Tumorzellen mit Panobinostat führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Acetylierung der Histone H3 und H4, auch bei Konzentrationen im unteren Nanomolbereich, was auf eine Zielhemmung hindeutet. In vitro-Versuche legen den Schluss nahe, dass Panobinostat selektiv auf Tumorzellen wirkt, was die Möglichkeit eines günstigen therapeutischen Fensters bei der Antikrebstherapie eröffnet. Ferner wurden in In vivo-Wirksamkeitsstudien, in denen eine Verringerung der Tumorlast nach Behandlung mit Panobinostat festgestellt wurde, in resektiertem Tumorgewebe aus Maus-Xenotransplantaten erhöhte Mengen an acetylierten Histonen gefunden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die antitumorale Aktivität von Panobinostat von einer Inhibition der Histon-Deacetylasen in vivo begleitet wird.
Pharmakodynamik
Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
Die Downstreameffekte der DAC-Inhibition durch Panobinostat auf verschiedene Schlüsselproteine können zu einer vermehrten Aktivität von Tumorsuppressorgenen (p21, p27) führen. Ebenso kann es zu einer vermehrten Polymerisation der Mikrotubuli kommen, was mit gestörter Mitose sowie vermindertem Überleben, Motilität und Invasion von Zellen einhergeht. Darüber hinaus inhibiert DACi die HSP90-Deacetylase, was zu einer vermehrten Acetylierung von HSP90, einer Inhibition der Chaperon-Aktivität und einem vermehrten Abbau assoziierter Onkoproteine führt. Zusammengefasst handelt es sich bei Panobinostat um einen pan-DAC-Inhibitor, der auf verschiedene wesentliche Krebscharakteristika zielt (z.B. p53, HIF-1alpha, HSP90, Alpha-Tubulin und Histone). Die DAC-Inhibition könnte letztendlich zu einem Arrest des Zellzyklus, Apoptose sowie verminderter Zellmotilität und invasion, Angiogenese sowie Zellproliferation und -überleben führen.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (Studie D2308)
Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom untersucht, die bereits 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten.
Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause („2 weeks on, 1 week off“)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).
Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].
Sowohl Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom als auch Bortezomib-refraktäre Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Studienergebnisse von D2308
Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der Gesamtpopulation der Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard-Ratio: 0.94, 95% CI 0.78-1.14).
In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff