Pharmakokinetik

Absorption
Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die Tmax innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.
Insgesamt blieben die Exposition gegenüber Panobinostat und die Variabilität zwischen Patienten von der Einnahme mit oder ohne Nahrung unbeeinflusst, wohingegen Cmax um <45% reduziert und Tmax um 1.5 bis 2.5 Stunden verlängert waren, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit (sowohl normales als auch fettreiches Frühstück) eingenommen wurde. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) insgesamt nicht veränderte, kann Panobinostat von Krebspatienten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Panobinostat weist beim Menschen eine mässige Plasmaeiweissbindung auf (ungefähr 89%). Seine Fraktion in den Erythrozyten beträgt 0.60 in vitro und ist von der Konzentration unabhängig. Basierend auf finalen Parameterschätzungen in der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das Verteilungsvolumen von Panobinostat zum Zeitpunkt des Fliessgleichgewichts (Vss) ca. 1000 Liter.
Metabolismus
Panobinostat wird umfangreich metabolisiert und ein Grossteil der Dosis wird noch vor Erreichen des Körperkreislaufs metabolisiert. Die wesentlichen an der Biotransformation von Panobinostat beteiligten metabolischen Schritte sind Reduktion, Hydrolyse, Oxidation und Glukuronidierung. Der oxidative Metabolismus von Panobinostat spielt eine kleinere Rolle; ungefähr 40% der Dosis werden auf diesem Wege eliminiert. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das hauptsächliche Oxidationsenzym; CYP2D6 und 2C19 sind weniger beteiligt.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CLR/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Panobinostat wurde bei Patienten unter 18 Jahren mit multiplem Myelom nicht untersucht.
Ältere Patienten
In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).