Präklinische Daten

Kanzerogenität
In einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten männliche und weibliche Ratten oral Linagliptin in Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/die. Bei Gabe von bis zu 60 mg/kg/die war in keiner Organgruppe eine Zunahme der Tumorinzidenz festzustellen. Wie AUC-Vergleiche ergaben, beträgt bei dieser Dosierung die Exposition das ca. 418-fache der Exposition des Menschen bei der für Erwachsene maximal empfohlenen Tagesdosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 5 mg/die. In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie erhielten männliche und weibliche Mäuse orale Dosen von 8,25 und 80 mg/kg/die. Auch hier ergaben sich bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/die, d.h. dem ca. 242-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe der MRHD, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Gentoxizität
Mit und ohne metabolische Aktivierung war Linagliptin im Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten und in einem In-vivo-Mikrokerntest nicht mutagen oder klastogen.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen, per Sonde verabreichten Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/die wurden männliche Ratten in den 4 Wochen vor sowie während der Paarung, weibliche Ratten in den 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Unerwünschte Auswirkungen der Behandlung mit Dosen bis zu 240 mg/kg/die (AUC-Vergleichen zufolge das ca. 943-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/die) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere wurden nicht beobachtet.
In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49 x MRHD) bzw. 25 mg/kg (78 x MRHD) festgelegt.