Zusammensetzung

Wirkstoffe
Everolimus.
Hilfsstoffe
Tabletten
Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Butylhydroxytoluolum (E 321).
Jede 2.5 mg Tablette enthält 2.45 mg Lactose-Monohydrat und 71.875 mg Lactose-Anhydrid.
Jede 5 mg Tablette enthält 4.90 mg Lactose-Monohydrat und 143.75 mg Lactose-Anhydrid.
Dispergierbare Tabletten
Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Butylhydroxytoluolum (E 321).
Jede 2 mg dispergierbare Tablette enthält 1.96 mg Lactose-Monohydrat.
Jede 3 mg dispergierbare Tablette enthält 2.94 mg Lactose-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC):
Tabletten:
Zur Behandlung von renalen Angiomyolipomen, welche nicht sofort operationsbedürftig sind, ab einem Alter von 18 Jahren.
Dispergierbare Tabletten:
Zur Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären epileptischen Anfällen.
Tabletten und dispergierbare Tabletten:
Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), die eine therapeutische Massnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Votubia ist durch einen in der Behandlung von Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC), und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung erfahrenen Arzt einzuleiten.
Votubia sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, und dann entweder stets während oder stets ausserhalb einer Mahlzeit.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis es zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten kommt.
Votubia ist in zwei galenischen Formen erhältlich: Tabletten und dispergierbare Tabletten.
Votubia Tabletten können für TSC mit SEGA und für TSC mit Angiomyolipom eingesetzt werden.
Votubia Tabletten wurden für die Verwendung bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen nicht untersucht und werden in dieser Indikation nicht empfohlen.
Votubia Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.
Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sollten die Votubia-Tablette(n) in einem Glas Wasser (etwa 30 ml) unmittelbar vor dem Trinken durch sanftes Rühren (ungefähr 7 Minuten) vollständig dispergieren.
Das Glas ist mit derselben Menge Wasser auszuspülen, und dieses Wasser muss ebenfalls vollständig getrunken werden, damit sichergestellt ist, dass die ganze Dosis eingenommen wird.
Votubia dispergierbare Tabletten sind ausschliesslich zur Behandlung von Patienten mit TSC mit SEGA empfohlen, und von Patienten mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen, und bei denen ein therapeutisches Drug-Monitoring durchgeführt wird.
Votubia dispergierbare Tabletten zerfallen in Wasser schnell und bilden eine Suspension, die in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden kann. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
Dosierung bei TSC mit renalen Angiomyolipomen bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis von Votubia beträgt 10 mg einmal täglich.
Dosierung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen bei Erwachsenen und Kindern
Für eine optimale therapeutische Wirkung ist eine sorgfältige Titration unter Überwachung der Everolimus Konzentration im Blut mithilfe eines validierten Tests erforderlich. Wenn möglich ist während der ganzen Behandlung hindurch für die therapeutische Arzneimittelüberwachung die gleiche Testmethode und das gleiche Labor zu verwenden.
Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
Die Dosierung richtet sich individuell nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA, in m²).
Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit SEGA:
Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.
Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel > 15 ng/ml beobachtet werden.
Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.
Tabelle 1: Votubia Anfangsdosis bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Dosisüberwachung, Titration und langfristige Dosisüberwachung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis X (angestrebte Konzentration/aktuelle Konzentration)
Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.
Langfristige Dosisüberwachung: Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
Bei TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit epileptischen Anfällen: Ist einmal eine stabile angestrebte Dosis erreicht, sollten die Talspiegel bei Patienten mit einer sich verändernden Körperoberfläche alle 3 bis 6 Monate und bei Patienten mit einer gleichbleibenden Körperoberfläche alle 6 bis 12 Monate während der Dauer der Behandlung überprüft werden.
Dosisanpassungen bei TSC mit renalen Angiomyolipomen, bei TSC mit SEGA und bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung, sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
·Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
·Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
·Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Votubia kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
·Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Votubia abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
Mässig starke CYP3A4-/ PgP Inhibitoren
In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Wechsel zwischen den galenischen Formen
Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr ein bis zwei Wochen später überprüft werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Votubia ist nicht empfohlen für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex mit renalen Angiomyolipomen.
Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC, die SEGA aufweisen, entsprechen denen für erwachsene Patienten, mit Ausnahme von Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten < 6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten < 18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Dosisanpassungen sind für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion abhängig von der Indikation (aufgrund der verschiedenen Dosierungsempfehlungen) und der Leberfunktion (Child-Pugh) vorzunehmen.
Patienten mit TSC mit renalen Angiomyolipomen
·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Patienten mit TSC mit SEGA oder mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – 75% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Dosisüberwachung»). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubia informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen. Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Votubia entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Votubia sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Das erhöhte Infektionsrisiko ist insbesondere bei Shunt Patienten zu berücksichtigen.
Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Behandlung mit Votubia oder das Absetzen von Votubia in Erwägung gezogen werden. Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und dauerhaft abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
Impfungen
Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Votubia weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Votubia zu vermeiden. Bei Kindern mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen, die keine sofortige Behandlung benötigen, sollten die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
Nicht-infektiöse Pneumonitis
Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Votubia ohne Dosisänderung fortführen. Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung mit Votubia kann möglicherweise mit einer im Vergleich zur vorherigen Dosis um etwa 50% reduzierten Tagesdosis fortgesetzt werden.
In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 und 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Das Vorliegen einer infektiösen Ursache ist auszuschliessen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann nach Abklingen der Symptome mit Erreichen eines Grad 0-1 die Behandlung mit Votubia abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Dosis um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein endgültiger Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Votubia abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet. Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
Komplikationen bei oder nach Strahlentherapie
Schwerwiegende Strahlenreaktionen (einschliesslich Strahlenösophagitis, strahlenbedingter Pneumonitis und Hautschädigung durch Strahlen) wurden berichtet, wenn Everolimus während oder unmittelbar nach der Strahlentherapie angewendet wurde. Bei Patienten, die Everolimus in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Strahlentherapie anwenden, ist daher besondere Vorsicht erforderlich.
Ausserdem wurde bei Patienten, die Everolimus einnahmen und zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, über das Auftreten eines Radiation-Recall-Syndroms berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
Angioödem bei gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung).
Ereignisse von Nierenversagen
Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichem Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen können (s. «Labortests und Überwachung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Stomatitis
Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
Labortests und Überwachung
·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Everolimus war erhöht bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion.
Bei Patienten ≥18 Jahre mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, ausser wenn der gewünschte Nutzen das Risiko überwiegt.
Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4- /PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- /PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Wundheilungskomplikationen
Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, zu denen auch Votubia zählt. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.
Fertilität
Es wurde Amenorrhoe (einschliesslich sekundärer Amenorrhoe) beobachtet.
Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
Interaktionen
Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden. Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor) verabreicht wurde.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
·Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5- fache erhöht)
Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- / PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- / PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein starker CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.
Andere starke CYP3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sollten ebenfalls vermieden werden. Sie wurden nicht untersucht.
Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
Bei Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus kommt es zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30%. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t1/2 von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Everolimus erhöhte die Prä-Dosis-Konzentration der antiepileptischen Arzneimittel (Antiepileptic drugs, AED) Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Prä-Dosis-Konzentration dieser AEDs ist möglicherweise klinisch nicht relevant und für AED mit einem schmalen therapeutischen Index, z.B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen erwogen werden. Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von AED, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam und Zonisamid). Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von anderen AED, einschliesslich Valproinsäure, Topiramat, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
Es gibt Berichte von Everolimus Exposition während der Schwangerschaft (Exposition der Mutter oder des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung), wobei keine kongenitalen Anomalien berichtet wurden. In einigen Fällen verlief die Schwangerschaft unauffällig mit Geburt von gesunden Babies.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode während der Behandlung mit Votubia und bis 8 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Votubia Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie «Indikationen»).
Tabelle 0-2: Gepoolte Sicherheitsdaten der TSC Studien mit Votubia

Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Fieber, Nasopharyngitis, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Ausschlag, Kopfschmerz, Amenorrhö, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Menstruation unregelmässig, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung, Hypercholesterinämie und Hypertonie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis < 1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.
Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 36.8 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 30 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).
Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (31%), Infektion der oberen Atemwege (28%), Pneumonie (15%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (13%), Pharyngitis (12%).
Häufig: Otitis media, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis.
Gelegentlich: Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.
Stoffwechsel– und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (12%), Hypercholesterinämie (11%).
Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (18%).
Gelegentlich: Geschmacksstörung.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (11%).
Häufig: Lymphödem.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (23%).
Häufig: Epistaxis, Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (71%), Diarrhöe (30%), Erbrechen (23%).
Häufig: Obstipation, Übelkeit, Abdominalschmerz, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie, Gastritis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie, Kreatinin im Blut erhöht.
Gelegentlich: Akute Nierenschädigung.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
Sehr häufig: Amenorrhöa (17%), Menstruation unregelmässiga (13%).
Häufig: Menorrhagie, Eierstockzyste, vaginale Blutung.
Gelegentlich: Menstruation verzögerta.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; Erythem; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (18%), Akne (15%).
Häufig: Trockene Haut, Dermatitis akneiform.
Gelegentlich: Angioödem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (32%), Ermüdung (12%).
Untersuchungen
Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), LH (luteinisierendes Hormon) erhöht.
Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht.
a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufigkeit nicht bekannt: Radiation-Recall-Syndrom.
Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von Lungenembolie wurde in klinischen Studien berichtet.
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhoe (inkl. sekundärer Amenorrhoe) in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren)
Daten zur Sicherheit von Votubia wurden in zwei klinischen Studien mit Patienten mit TSC und SEGA erhoben, sowie in einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen.
Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit von Einzeldosen bis zu 70 mg war akzeptabel.
Bei Verdachtsfällen auf Überdosierung ist die Überprüfung des Everolimus-Blutspiegels zwingend erforderlich. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Everolimus gilt nicht als in relevantem Mass dialysierbar (bei der Hämodialyse wurden in einem Zeitraum von 6 Stunden weniger als 10% entfernt).
Kinder und Jugendliche
Die Zahl der pädiatrischen Patienten, die Dosen über 10 mg/m2/Tag ausgesetzt waren, ist begrenzt. Bei diesen Patienten wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität festgestellt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade. Everolimus wirkt über Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion.
Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
Zwei primäre Regulatoren der mTORC1-Signalübertragung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerosekomplex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Ein Ausfall von TSC1 oder TSC2 bewirkt einen Anstieg der Konzentrationen von rheb-GTP, einer GTPase aus der Ras-Familie, die mit dem mTORC1-Komplex interagiert und ihn dadurch aktiviert.
Bei tuberöse Sklerose Komplex führen inaktivierende Mutationen im TSC1- oder im TSC2-Gen im gesamten Körper zur Bildung von Hamartomen und Subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) inklusive epileptischer Anfälle und Epileptogenese.
Das mTOR reguliert die Proteinsynthese und mehrere nachgeschaltete Zellfunktionen, die Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit und Epileptogenese haben könnten. Eine Überaktivierung von mTOR führt zu neuronaler Dysplasie, abweichender Axogenese und Dendritenbildung, erhöhten erregenden synaptischen Prozessen, reduzierter Myelinisierung und Störungen der laminaren Struktur des Kortex, was anomale neuronale Entwicklungen und Funktionen nach sich zieht. Präklinische Studien in Modellen zur Dysregulation von mTOR im Gehirn haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem mTOR-Hemmer wie Everolimus das Überleben verlängert, refraktäre epileptische Anfälle unterdrückt und die Entwicklung von neu auftretenden refraktären epileptischen Anfällen und einen vorzeitigen Tod verhindern kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Everolimus bei diesem neuronalen Modell von TSC hochwirksam ist und der Nutzen wahrscheinlich den Wirkungen auf die mTORC1-Hemmung zuzuschreiben ist.
Pharmakodynamik
Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen
Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Log für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.
Klinische Wirksamkeit
Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit refraktären epileptischen Anfällen
EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.
In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.
Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit > 25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis < 25%; ≥25% bis < 50%; ≥50% bis < 75%; ≥75% bis < 100%; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% < 6 Jahre, 30.9% 6 bis < 12 Jahre, 22.4% 12 bis < 18 Jahre und 18.3% > 18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).
Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p < 0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und < 0.001 (HT).
Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.
In allen Kategorien der Ansprechhäufigkeit gab es in den Behandlungsarmen Votubia LT- und HT mehr Responder als im Placeboarm. Darüber hinaus erlebten etwa doppelt so viele Patienten im Placeboarm eine Exazerbation der refraktären epileptischen Anfälle im Vergleich zu den Votubia LT- und HT-Armen.
Eine einheitliche und konsistente Wirkung von Votubia konnte in allen untersuchten Patientenuntergruppen, die bezüglich des primären Endpunkts ausgewertet wurden, beobachtet werden: Altersgruppe (Tabelle 0-3), Geschlecht, Ethnizität, Anfallstypen, Anfallshäufigkeit während der Baseline, Anzahl und Bezeichnung der gleichzeitig verabreichten AEDs, sowie TSC Merkmale (Angiomyolipom, SEGA, Status der kortikalen Tubuli).
Tabelle 0-3: EXIST-3 - Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen

Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit renalen Angiomyolipomen
Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
Zum Studieneinschluss war das Vorliegen von mindestens einem Angiomyolipom von ≥3 cm im längsten Durchmesser im CT/MRT gefordert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
Die beiden Behandlungsarme waren im Hinblick auf demografische Daten, Krankheitscharakteristika zu Behandlungsbeginn und Vorbehandlung mit gegen die Angiomyolipome gerichteten Therapien im Wesentlichen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 31 Jahre. 83.1% hatten Angiomyolipome ≥4 cm (28.8% mit Angiomyolipomen ≥8 cm), 78.0% hatten beidseitige Angiomyolipome und 39.0% hatten sich in der Vergangenheit einer renalen Embolisierung/Nephrektomie unterzogen.
Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8 - 53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0 – 9.0).
Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
Bei den mit Everolimus während der Studie behandelten Patienten wurden keine Fälle von Nephrektomie im Zusammenhang mit Angiomyolipom berichtet, und nur ein Fall von Nierenembolisation.
Konsistente Behandlungseffekte wurden in allen untersuchten Subgruppen bei der Untersuchung der primären Wirksamkeit beobachtet (d.h. EIAED use vs EIAED non-use, Geschlecht, Alter, Rasse).
Bei der Enduntersuchung wurde eine Verringerung des Volumens des Angiomyolipoms festgestellt, die sich bei längerfristiger Behandlung mit Votubia noch weiter besserte. Bei Woche 12, 96 und 192 wurden ≥30% Verringerungen des Volumens bei jeweils 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) und 85.2% (52/61) der behandelten Patienten festgestellt. In ähnlicher Weise wurden zu denselben Zeitpunkten ≥50% Verringerungen des Volumens bei jeweils 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) und 68.9% (42/61) der behandelten Patienten festgestellt.
Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02 – 0.37; p < 0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6 – 37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0 - 9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-Angiomyolipom-Läsionen nach 48 Wochen bei 62/100 Patienten (62%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 49/76 Patienten (64.5%). Bei 6 Patienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.
In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der SEGA unter Everolimus verglichen mit Placebo, basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung.
Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 79.5% bilaterale SEGA auf, 42.7% hatten ≥2 SEGA-Zielläsionen, 25.6% wiesen ein vermindertes Grössenwachstum auf, bei 9.4% gab es Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion, 6.8% hatten radiographische Hinweise auf einen Hydrocephalus und 6.8% hatten sich vorgängig einer mit den SEGA zusammenhängenden chirurgischen Intervention unterzogen. Bei 94.0% bestanden zu Behandlungsbeginn Hautläsionen und 37.6% wiesen renale Angiomyolipome auf.
Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2 - 46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0 - 9.0) bei Placebo (p < 0.0001).
Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.
Während der gesamten Studie war bei keinem Patienten ein chirurgischer Eingriff aufgrund von SEGA erforderlich.
Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.
In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
Zusätzliche klinische Nutzen von Votubia, wie Reduzierung des Schweregrads von Hautläsionen und der Grösse der renalen Angiomyolipomen, wurden ebenfalls beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch bedeutsame Verbesserungen des Ansprechens bei Hautläsionen, mit Ansprechraten von 41.7% (95%-KI: 30.2, 53.9) im Votubia-Arm und 10.5% (95%-KI: 2.9, 24.8) im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 58.1% (95%-KI: 48.1, 67.7).
In einer prospektiven offenen Phase-II-Studie in 28 Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen untersucht, das mediane Alter war 11 Jahre (Bereich 3 bis 34), 61% der Patienten waren männlich. Eines der Aufnahmekriterien war der radiologische Nachweis eines fortschreitenden Wachstums des SEGA.
Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der Wirksamkeit war eine Veränderung des SEGA-Volumens im Lauf der 6-monatigen Behandlungskernphase, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung.
Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um > 75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um > 50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7 – 83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
Im Mittel nahm die SEGA Grösse von 2.45 cm3 (0.49-14.23) auf 1.30 cm3 bei Monat 6 ab. Der Unterschied war mit p<0.001 signifikant. Der Effekt auf die SEGA Volumenreduktion hielt während der Langzeitbeobachtung bis zum Monat 60 an.
Die Angiofibrome des Gesichts besserten sich bei 86.7% der Patienten bis Monat 6.
Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
Andere Studien
Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption
Tabletten und dispergierbare Tabletten sind bioequivalent bezüglich AUC. Die Cmax von Everolimus, die mit den dispergierbaren Tabletten erreicht wurde, war jedoch etwas niedriger (64% verglichen mit 80% für die Tabletten). Die Pharmakokinetik von Everolimus ist dosisproportional. Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Votubia 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%.
Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 x 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus beträgt 17% bis 73% und ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig. Die Menge Everolimus im Plasma ist im therapeutischen Bereich ungefähr 20%. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 74%.
Das Distributionsvolumen Vss/F ist 342 ± 107 l.
Metabolismus
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente. Sechs Hauptmetaboliten: drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst und tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus bei.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.
80% werden in den Faeces und 5% mit dem Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden.
Pädiatrische Patienten
Bei Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Votubia Tabletten war die Cmin von Everolimus im Dosisbereich zwischen 1.35 mg/m2 und 14.4 mg/m2 ungefähr dosisproportional.
Bei jüngeren TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen wurde eine Tendenz zu einer geringeren auf die Dosis normierte (als mg/m2) Cmin beobachtet. Die mittlere Cmin (ausgedrückt als Median) normiert zu mg/m2 war in den jüngeren Altersgruppen geringer, was darauf hinweist, dass die Everolimus-Clearance (normiert zur Körperoberfläche) bei jüngeren Patienten höher ist.
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance gefunden.
Ethnizität
Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.

Präklinische Daten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.
Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität.
In Untersuchungen zur Reproduktion bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt. Orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Exposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhalten) führten jedoch bei weiblichen Ratten zu erhöhter Häufigkeit von Präimplantationsverlust.
Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten beschränkten sich die beobachteten Effekte auf eine schwache Verminderung des Körpergewichts und des Überlebens in der F1-Generation bei Dosierungen ≥0.1 mg/kg.
In Toxizitätsstudien mit juvenilen Ratten beinhaltete die systemische Toxizität eine verminderte Körpergewichtszunahme, Nahrungsaufnahme und verzögertes Erreichen einiger Entwicklungsparameter, mit vollständiger oder teilweiser Erholung nach Beendigung der Dosierung. Mit Ausnahme des für Ratten spezifischen Linsenbefunds (bei dem junge Tiere anfälliger zu sein schienen), scheint es keinen signifikanten Sensitivitätsunterschied juveniler Tiere auf die unerwünschten Wirkungen von Everolimus im Vergleich zu adulten Tieren zu geben. Eine Toxizitätsstudie mit juvenilen Affen zeigte keine relevante Toxizität. Das Potenzial für Wachstums-/Entwicklungsverzögerungen bei Langzeitbehandlung von SEGA-Patienten ist unbekannt.
Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 4.3- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.

Sonstige Hinweise

Dispergierbare Tabletten
Votubia dispergierbare Tabletten dürfen nur in Form einer Suspension eingenommen werden; sie dürfen nicht ganz geschluckt, zerkaut oder zerdrückt werden. Die Suspension kann in einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden. Es muss darauf geachtet werden, dass die ganze Dosis verabreicht wird.
Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
Das Ausmass der Absorption von Votubia nach topischer Exposition ist nicht bekannt. Daher sollten die Anwender den Kontakt mit der Suspension von Votubia Tabletten oder dispergierbarer Tabletten vermeiden. Hände vor und nach der Zubereitung der Suspension gründlich waschen.
Eine vollständige und illustrierte Anleitung ist in der Packungsbeilage enthalten.
Anwendung mit einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch:
·Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in eine 10 ml-Spritze zum Einmalgebrauch gegeben. Maximal 10 mg pro Spritze. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss eine zusätzliche Spritze vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
·Ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritze aufziehen.
·Die gefüllte Applikationsspritze wird mit der Öffnung nach oben 3 Minuten aufrecht in ein Glas gestellt, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
·Die Applikationsspritze wird unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal gedreht.
·Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die gleiche Spritze aufziehen. Der Inhalt wird sanft geschwenkt, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Inhalt verabreicht.
·Nach Gebrauch ist die Spritze zu entsorgen und für die Zubereitung der nächsten Dosis eine neue Spritze zu gebrauchen.
Anwendung mit kleinem Trinkglas:
·Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in ein kleines Trinkglas (maximale Grösse 100 ml) mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. Maximal 10 mg pro Glas. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss ein zusätzliches Glas vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
·3 Minuten warten, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
·Der Inhalt des Glases wird unmittelbar vor der Einnahme vorsichtig mit einem Löffel umgerührt.
·Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 25 ml Wasser in das Glas geben und mit dem gleichen Löffel umrühren, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Glasinhalt verabreicht.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in seiner Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.
Blister erst unmittelbar vor Gebrauch öffnen.
Tabletten und Suspension ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62061, 62812 (Swissmedic)

Packungen

Votubia 2.5 mg Tabletten: 30 [A]
Votubia 5 mg Tabletten: 30 [A]
Votubia 2 mg dispergierbare Tabletten: 30 [A]
Votubia 3 mg dispergierbare Tabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2022