Pharmakokinetik

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden.
Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg14 C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus und Elimination
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg14 C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84 ± 7,8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 75–110 h. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5–2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen
Ältere Patientinnen: Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
Niereninsuffizienz: In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Ausserdem wurde bei Patientinnen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium keine Beeinflussung der Letrozolkonzentration durch Nierenfunktionsstörungen (berechnete Kreatinin-Clearance 20–50 ml/min) festgestellt.
Leberinsuffizienz: In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) etwa um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) und 8 gesunden Probandinnen erhöhten sich bei der 1. Studienpopulation die AUC und die t½ nach einer einmaligen Verabreichung von Letrozol um 95% bzw. 187%. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei jenen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen eng überwacht werden.