Präklinische Daten

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0,003 mg/kg/Tag) in Männchen verringert und von der niedrigsten Dosis (0,003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war bei allen Dosen eine verringerte Fertilität von Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes begleitet. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.
In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen Dosen von 0,6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1 bis 100-Fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) via Sondennahrung bis zu 2 Jahren verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0–12 h -Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0,6 mg/kg/d erhielten, dem 0,4-Fachen der AUC0–24 h -Werte bei Brustkrebs-Patientinnen mit der empfohlenen Dosierung.
In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozoldosierungen nachgewiesen.
Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fötaler Missbildungen bei den behandelten Tieren. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Estrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Cancernova während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).