Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen über die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferon beta, einschliesslich Symptome des grippe-ähnlichen Syndroms, informiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Diese Symptome zeigen sich am deutlichsten zu Beginn der Behandlung und lassen in ihrer Häufigkeit und Schwere im weiteren Behandlungsverlauf nach. Fieber und grippeähnliche Symptome können teilweise mit fiebersenkenden Analgetika wie z.B. Paracetamol behandelt werden.
Thrombotische Mikroangiopathie
Es wurden Fälle von Thrombotischer Mikroangiopathie gemeldet, welche sich als Thrombotisch – thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) manifestiert haben, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung mit Rebif berichtet und können nach mehreren Jahren Behandlung auftreten. Es wird empfohlen auf frühe Symptome wie neu auftretende Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B Verwirrtheit und Parese), beeinträchtigte Nierenfunktion und Thrombozytopenie zu achten. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Eine umgehende Behandlung von TTP/HUS ist erforderlich und es wird empfohlen die Behandlung mit Rebif abzubrechen.
Depressionen und Suizidgedanken
Rebif sollte bei Patienten mit früheren oder gegenwärtigen depressiven Störungen, insbesondere bei denjenigen mit vorangegangenen Suizidgedanken, mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Bekannterweise treten Depressionen und Suizidgedanken bei Patienten, die an Multipler Sklerose leiden, häufiger auf. Bei diesen Patienten ist folglich vermehrt auf das Auftreten von Depressionssymptomen oder Suizidgedanken zu achten. Patienten, die Depressionen entwickeln, müssen genau überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Absetzen der Behandlung mit Rebif ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Depressive Symptome in Zusammenhang mit Interferon beta treten oft als atypisches Syndrom auf. Sie kommen häufiger sehr früh im Rahmen einer Behandlung vor und gehen nicht mit allen üblichen klinischen Symptomen einer Depression einher.
Krampfanfälle
Vorsicht ist angezeigt bei der Verabreichung von Rebif an Patienten mit einem Krampfleiden in der Anamnese und bei Patienten unter Therapie mit Antiepileptika, insbesondere wenn ihre Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert wird (siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Herzerkrankungen
Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder Arrhythmie sind zu Beginn der Behandlung mit Interferon beta-1a sorgfältig auf eine Verschlechterung ihres klinischen Zustandes hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syndroms können sich bei Patienten mit einem Herzleiden als zusätzlich belastend erweisen.
Hypersensitivitätsreaktionen
Schwere Hypersensitivitätsreaktionen wie Erythema multiforme und Erythema multiforme-ähnliche Hautreaktionen, Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock traten sehr selten auf.
Bei schweren Reaktionen sollte die Behandlung mit Rebif abgebrochen und geeignete medizinische Massnahmen ergriffen werden.
Nekrosen an der Injektionsstelle
Bei mit Rebif behandelten Patienten wurde über Nekrosen an der Injektionsstelle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Um das Risiko des Auftretens von Nekrosen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind die Patienten anzuweisen:
·die Injektion unter aseptischen Bedingungen vorzunehmen und
·bei jeder Applikation die Injektionsstelle zu wechseln.
Die Vorgehensweise der Patienten bei der Selbstverabreichung ist in regelmässigen Abständen zu überprüfen, vor allem wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind.
Die Patienten sind anzuweisen, vor weiteren Rebif-Injektionen den Arzt zu konsultieren, falls sie Läsionen der Haut an der Injektionsstelle bemerken, die möglicherweise mit Schwellung oder Flüssigkeitsabsonderung einhergehen. Bei Patienten mit mehreren Läsionen ist Rebif bis zur Heilung der Läsionen abzusetzen. Patienten mit nur einer Läsion können die Behandlung fortsetzen, vorausgesetzt, dass es sich um keine zu extensive Nekrose handelt.
Leberfunktionsstörung
In klinischen Studien mit Rebif kam es sehr häufig zu einer asymptomatischen Erhöhung der Lebertransaminasen (insbesondere ALT). 1-3% der Patienten entwickelten Lebertransaminasen-Erhöhungen über dem 5-fachen Wert des oberen Normallimits (ULN). Eine Reduzierung der Rebif-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn der ALT-Wert über den 5-fachen ULN-Wert steigt. Die Dosis sollte nach und nach erhöht werden, wenn sich die Enzymspiegel wieder normalisiert haben.
Die Behandlung mit Rebif sollte bei Patienten mit einer früheren schwerwiegenden Lebererkrankung, bei klinischem Nachweis einer aktiven Lebererkrankung, bei Alkoholmissbrauch oder erhöhter Serum-ALT (>2.5-facher ULN) mit Vorsicht begonnen werden.
Serum-ALT-Spiegel sollten vor Beginn der Therapie, im 1., 3. und 6. Monat während der Therapie und danach bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch beobachtet werden. Die Behandlung mit Rebif sollte abgebrochen werden, wenn Gelbsucht oder andere klinische Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Rebif kann wie andere Beta-Interferone schwere Leberschädigungen verursachen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), darunter auch akutes Leberversagen. Der Wirkmechanismus dieser seltenen symptomatischen Leberfunktionsstörung ist noch unbekannt. Spezielle Risikofaktoren konnten nicht identifiziert werden.
Nephrotisches Syndrom
Während der Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit verschiedenen zugrundeliegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierende fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Disease (MCD), membranproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGN). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung beobachtet und können auch noch nach mehrjähriger Behandlung mit Interferon beta auftreten. Daher wird eine regelmässige Beobachtung auf frühe Anzeichen und Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, empfohlen. Ein nephrotisches Syndrom erfordert eine sofortige Behandlung, und ein Absetzen der Behandlung mit Rebif sollte erwogen werden.
Abweichungen bei Laborparametern
Die Anwendung von Interferon führt zu Abweichungen in den Laborparametern. Deshalb sollten während der Therapie mit Interferon beta-1a zusätzlich zu den sonst bei Multiple-Sklerose-Patienten üblichen Labortests und ergänzend zur Beobachtung der Leberenzyme ein grosses Blutbild und ein Differentialblutbild angefertigt und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Diese Untersuchungen sollten in regelmässigen Intervallen (1, 3 und 6 Monate) nach Therapiebeginn und danach auch bei Abwesenheit klinischer Symptome in periodischen Abständen wiederholt werden.
Schilddrüsenerkrankungen
Häufig können Patienten, die mit Rebif behandelt werden, neue oder sich verschlechternde Schilddrüsenabnormalitäten entwickeln. Tests der Schilddrüsenfunktion sind zu Beginn und bei abnormalen Werten alle 6-12 Monate nach Therapiebeginn zu empfehlen. Bei normalen Ausgangswerten, sind Routineuntersuchungen nicht notwendig, diese sollten aber durchgeführt werden, wenn klinische Befunde einer Schilddrüsenfunktionsstörung auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwere Nieren- oder Leberschäden und schwere Myelosuppression
Die Verabreichung von Interferon beta-1a an Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz oder mit akuter Myelosuppression muss besonders überwacht werden.
Juvenile chronische Arthritis
Während der Behandlung von Jugendlichen mit Rebif trat gemäss publizierten Daten ein Fall von juveniler chronischer Arthritis auf.
Neutralisierende Antikörper
Im Serum können sich neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickeln. Die genaue Inzidenz und die klinische Bedeutung der Antikörperbildung sind bis heute noch nicht sicher festgestellt. Klinische Studien mit der Humanserum Albumin (HSA)-haltigen Formulierung zeigen, dass nach 24 bis 48 Monaten, bei der Dosierung 44 µg, 14% der Patienten und, bei der Dosierung 22 µg, 24% der Patienten persistierende Serumantikörper gegen Rebif entwickeln. Klinische Daten mit der HSA-freien Formulierung von Rebif bei einer Dosierung von 44 µg zeigen, dass 17% der Patienten persistierende Serumantikörper nach 96 Wochen entwickeln. Dieses Resultat liegt im Bereich der Ergebnisse aus Studien mit der HSA-haltigen Formulierung.
Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern die pharmakodynamische Antwort auf Interferon beta-1 a abschwächt (beta2-Mikroglobulin und Neopterin). Obwohl die klinische Bedeutung der Antikörperbildung noch nicht völlig entschlüsselt ist, wird die Bildung neutralisierender Antikörper mit einer verringerten Wirksamkeit in Bezug auf klinische und MRI-Parameter in Zusammenhang gebracht.
Wenn der Patient nicht auf die Therapie mit Rebif anspricht und er persistierende neutralisierende Antikörper aufweist, sollte der behandelnde Arzt entscheiden, die Therapie abzubrechen. Die Verwendung verschiedenartiger Testverfahren zur Serumantikörperbestimmung sowie unterschiedliche Definitionen des Grenzwerts, ab denen das Testergebnis als antikörperpositiv definiert wird, beschränken die Möglichkeit, die Antigenität sowohl zwischen verschiedenen Interferon-Produkten als auch zwischen verschiedenen Studien miteinander zu vergleichen.
Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält 1.0 mg Benzylalkohol pro Dosis von 0.2 ml und 2.5 mg Benzylalkohol pro Dosis von 0.5 ml. Es darf nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.