Zusammensetzung

Wirkstoff: Telaprevir.
Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 375 mg Telaprevir.
Gelbe kapselförmige Filmtabletten von etwa 20 mm Länge, auf einer Seite mit «T375» beschriftet.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Incivo ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (inklusive Zirrhose) indiziert,
·welche nicht vorbehandelt sind oder
·welche entweder mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) allein oder in Kombination mit Ribavirin vorbehandelt sind, inklusive Patienten mit Rückfall, partiellem Ansprechen oder fehlendem Ansprechen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen»).
Incivo darf nicht als Monotherapie angewendet werden, sondern darf nur in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (beide Arzneimittel müssen im Therapieschema enthalten sein) verschrieben werden, um ein Therapieversagen zu verhindern. Aus diesem Grund müssen auch die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin vor Beginn einer Kombinationstherapie mit Incivo beachtet werden (siehe dort insbesondere die Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine Daten zur erneuten Behandlung von Patienten vor, bei denen bereits eine Therapie mit Incivo oder anderen HCV NS3-4A Proteasehemmern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») ohne Erfolg war.

Dosierung/Anwendung

Incivo, 1125 mg (drei Filmtabletten zu je 375 mg) sollte zweimal täglich (b.i.d.) oral mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Alternativ können 750 mg (zwei Filmtabletten zu je 375 mg) alle 8 Stunden mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die tägliche Gesamtdosis beträgt 6 Tabletten, entsprechend 2250 mg. Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten ganz zu schlucken (d.h. die Tabletten sollen nicht gekaut, zerbrochen oder aufgelöst werden).
Behandlungsdauer – nicht vorbehandelte Erwachsene und Patienten mit Rückfall nach vorheriger Behandlung
Die Behandlung mit Incivo muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen und für 12 Wochen durchgeführt werden (siehe Abbildung 1).
·Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) nach 4 und 12 Wochen erhalten weitere 12 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin allein für eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen.
·Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA nach entweder 4 oder 12 Wochen erhalten weitere 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin allein für eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen.
·Bei allen Patienten mit Zirrhose wird auch bei nicht nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) nach 4 oder 12 Wochen eine weitere Behandlung für 36 Wochen mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein für eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen empfohlen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Abbildung 1: Behandlungsdauer für nicht vorbehandelte Patienten und Patienten mit Rückfall nach vorheriger Behandlung

Die Konzentration der HCV RNA im Blut sollte in Woche 4 und 12 bestimmt werden, um die Gesamtbehandlungsdauer festzulegen. In Phase-3-Studien wurde ein sensitiver Real-time PCR-Assay mit einer Quantifizierungsgrenze von 25 IU/ml und einer Nachweisgrenze von 10-15 IU/ml verwendet, um zu ermitteln, ob die HCV RNA nicht mehr nachweisbar war (Ziel nicht nachweisbar) (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Nachweisbare HCV RNA unter dem unteren Limit der Quantifizierungsgrenze sollten für die Entscheidung bezüglich der Behandlungslänge nicht stellvertretend für «nicht nachweisbar» (Ziel nicht nachweisbar) verwendet werden, da dies zu einer ungenügenden Therapiedauer und zu höheren Rückfallraten führen könnte.
Siehe Tabelle 1 für Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin.
Behandlungsdauer – vorbehandelte Erwachsene mit vorherigem partiellem oder fehlendem Ansprechen
Die Behandlung mit Incivo muss in Kombination zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen und für 12 Wochen durchgeführt werden, gefolgt von Peginterferon alfa und Ribavirin allein (ohne Incivo) während weiterer 36 Wochen für eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Behandlungsdauer für vorbehandelte Patienten mit vorherigem partiellem oder fehlendem Ansprechen

Die Konzentration der HCV RNA im Blut sollte nach 4 und 12 Wochen bestimmt werden. Siehe Tabelle 1 für Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin.
Alle Patienten
Da es sehr unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem unzureichenden virologischen Ansprechen ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR) erreichen, wird empfohlen, bei Patienten mit einer HCV RNA >1000 IE/ml in Woche 4 oder Woche 12 die Therapie abzubrechen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin

1 Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin. Diese Richtlinien haben eventuell nur eingeschränkte Gültigkeit, wenn eine einleitende Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin vor Beginn der Therapie mit Incivo stattgefunden hat (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In den Phase-3-Studien erreichte keiner der Patienten mit HCV RNA >1000 IE/ml in Woche 4 oder Woche 12 bei fortgeführter Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin eine SVR. Bei nicht vorbehandelten Patienten in den Phase-3-Studien erreichten 4/16 (25%) Patienten mit HCV RNA zwischen 100 IE/ml und 1000 IE/ml in Woche 4 eine SVR. Bei Patienten mit HCV RNA zwischen 100 IE/ml und 1000 IE/ml in Woche 12 erreichten 2/8 (25%) eine SVR.
Bei früheren Null-Respondern sollte die Durchführung eines zusätzlichen HCV-RNA-Tests zwischen Woche 4 und 12 in Erwägung gezogen werden. Wenn die HCV RNA >1000 IE/ml beträgt, sollte die Therapie mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin abgesetzt werden.
Bei Patienten, die insgesamt über 48 Wochen behandelt werden, sollten Peginterferon alfa und Ribavirin abgesetzt werden, wenn in Woche 24 oder 36 HCV RNA nachweisbar ist.
Für Richtlinien zur Dosismodifikation, Therapieunterbrechung, Beendigung oder Wiederbeginn einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin müssen die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel konsultiert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Incivo darf nicht in reduzierter Dosis verabreicht werden, um ein Therapieversagen zu verhindern.
Nachdem eine Behandlung mit Incivo wegen einer unerwünschten Arzneimittelwirkung oder eines ungenügenden virologischen Ansprechens abgebrochen wurde, sollte eine Behandlung mit Incivo nicht erneut begonnen werden.
Falls eine Dosis Incivo innert 6 Stunden der normalen Einnahmezeit vergessen wird, sollten die Patienten angewiesen werden, diese Dosis mit einer Mahlzeit so rasch wie möglich einzunehmen. Wenn die vergessene Dosis erst mehr als 6 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit bemerkt wird, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden und der Patient mit dem normalen Einnahmerhythmus fortfahren.
Zusätzliche Informationen bei speziellen Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Incivo bei Hepatitis C Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min). Für Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Anpassung der Dosis von Incivo empfohlen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Ribavirin ist bei Patienten mit CrCl <50 ml/min kontraindiziert; da Incivo nur in Kombination mit Ribavirin und Peg-Interferon alfa verwendet werden darf, können Patienten mit einer CrCl <50 ml/min mit Incivo nicht behandelt werden (siehe Fachinformation für Ribavirin).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Incivo wird bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B oder C, Score ≥7) oder mit dekompensierter Lebererkrankung nicht empfohlen (Aszites, durch portale Hypertension bedingte Blutung, Enzephalopathie oder nicht durch ein Gilbert-Syndrom bedingter Ikterus, siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis C und leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Incivo nötig (Child-Pugh A, Score 5-6).
Die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin sollten ebenfalls konsultiert werden, da diese bei einem Child-Pugh Score von ≥6 kontraindiziert sind.
Ältere Patienten
Es gibt nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Incivo bei Hepatitis C Patienten im Alter von ≥65 Jahren.
Pädiatrie
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Incivo bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar.

Kontraindikationen

Da Incivo immer in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, sind auch die Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu beachten.
Die Kombinationstherapie ist wegen der notwendigen Ribavirin-Beteiligung u.a. kontraindiziert bei Schwangerschaft, geplanter oder möglicher Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten. Incivo darf nicht bis zum Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests unmittelbar vor Beginn der Therapie verabreicht werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Incivo ist ein starker Inhibitor von CYP3A. Incivo ist kontraindiziert in der Kombination mit aktiven Wirkstoffen, welche in erheblichem Masse auf CYP3A zur Clearance angewiesen sind und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen führen können (enger therapeutischer Index).
Incivo ist kontraindiziert in der Kombination mit aktiven Wirkstoffen, welche starke Induktoren von CYP3A sind und die daher zu einer geringeren Exposition und zu einem Wirksamkeitsverlust von Incivo führen können. Kontraindizierte Arzneimittel sind in Tabelle 2 aufgelistet. Zu weiteren Details sollte auch Rubrik «Interaktionen», Tabelle 3 konsultiert werden.
Tabelle 2: Arzneimittel, die in der Kombination mit Incivo kontraindiziert sind

* Mit diesen Wirkstoffen ist in der Schweiz kein Präparat zugelassen.
Da Incivo immer in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, konsultieren Sie auch bitte die Liste der Kontraindikationen der jeweiligen Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere Hautreaktionen und Hautausschlag
Unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo wurden schwere potentiell lebensgefährliche und tödliche Hautreaktionen beschrieben, einschliesslich toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle mit tödlichem Ausgang wurden bei Patienten mit progressivem Hautausschlag und systemischen Symptomen berichtet, bei denen, nachdem eine schwere Hautreaktion identifiziert worden war, die Kombinationsbehandlung mit Incivo weitergeführt wurde.
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien wurde ein schwerer Hautausschlag (meistens ekzematös, pruritisch und mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche) bei 4,8% der Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Incivo beobachtet, verglichen mit 0,4% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine.
5,8% der Patienten brachen die Behandlung mit Incivo alleine wegen eines Hautausschlags ab. 2,6% beendeten die Incivo-Kombinationsbehandlung wegen eines Hautausschlags, verglichen mit keinen unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien trat bei 0,4% der Patienten ein DRESS-Syndrom auf (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Laut klinischer Erfahrung hatten <0,1% der Patienten ein Stevens-Johnson-Syndrom (SJS). Alle diese Reaktionen waren nach einem Behandlungsabbruch reversibel.
Leichte bis moderate Hautausschläge sollten auf eine Progression oder systemische Symptome hin überwacht werden. Für weitere Informationen zu leichten bis moderaten Ausschlägen siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Falls ein schwerer Hautausschlag (definiert als Hautausschlag mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche oder assoziiert mit Bläschen, Blasen, Geschwüren, der aber kein SJS ist) auftritt, muss die Behandlung mit Incivo sofort abgebrochen werden, wohingegen die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin fortgeführt werden kann. Falls innert 7 Tagen nach Abbruch der Behandlung mit Incivo keine Besserung auftritt, sollte eine sequentielle oder simultane Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin in Erwägung gezogen werden. Falls medizinisch indiziert, kann auch eine frühere Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin nötig sein. Patienten sollten bis zum Abheilen des Hautausschlags überwacht werden.
Schwere Hautreaktionen einschliesslich Hautausschlag mit systemischen Symptomen, progressiver schwerer Hautausschlag, generalisierte bullöse Eruption, DRESS, SJS/TEN, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem und/oder Erythema multiforme erfordern ein dauerhaftes und sofortiges Absetzen von Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin.
Im Falle einer schweren Hautreaktion sollte das Absetzen anderer Arzneimittel, die bekannterweise mit schweren Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden, erwogen werden.
Incivo darf nach einem Therapieabbruch nicht erneut angewendet werden. Für Informationen zu schweren Hautreaktionen in Verbindung mit Peginterferon alfa und Ribavirin sollten die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel konsultiert werden.
Anämie
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien kam es im Vergleich zur Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein bei der Kombinationsbehandlung mit Incivo zu einer erhöhten Inzidenz und zu schwereren Ausprägungen von Anämien. Hämoglobinwerte von <10 g/dl wurden bei 34% der Patienten mit einer Incivo-Kombinationstherapie beobachtet, verglichen zu 14% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein. Hämoglobinwerte von <8,5 g/dl wurden bei 8% der Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit Incivo und bei 2% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin allein beobachtet. Ein Absinken der Hämoglobinwerte tritt in den ersten vier Wochen der Behandlung auf, wobei die niedrigsten Werte zum Ende der Behandlung mit Incivo erreicht werden. Die Hämoglobinwerte verbessern sich schrittweise nach dem Ende der Behandlungsphase mit Incivo.
Bevor eine Kombinationsbehandlung mit Incivo begonnen wird, muss bei allen Patienten ein komplettes Blutbild (mit weissem Differentialblutbild) sowie die Blutchemie (Elektrolyte, Kreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und TSH) ermittelt werden. Es wird empfohlen, diese Untersuchungen zu Woche 2, 4, 8 und 12 und anschliessend nach klinischer Notwendigkeit zu wiederholen (siehe weiter unten «Laborresultate»).
Für Informationen zum Vorgehen bei Anämie sollte auch die Fachinformation von Ribavirin im Hinblick auf die Richtlinien zur Dosisreduktion konsultiert werden. Wenn Ribavirin in Zusammenhang mit einer Anämie dauerhaft abgesetzt wird, muss die Behandlung mit Incivo ebenfalls dauerhaft beendet werden. Wenn Incivo in Zusammenhang mit einer Anämie dauerhaft abgesetzt wird, können die Patienten die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin fortführen. Ribavirin kann nach einem zeitweiligen Absetzen entsprechend den Richtlinien zur Dosismodifikation für Ribavirin erneut angewendet werden. Die Dosis von Incivo darf jedoch nicht reduziert werden, und eine einmal abgebrochene Therapie mit Incivo darf nicht wieder begonnen werden.
Schwangerschaft und Empfängnisverhütung
Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Incivo muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Weibliche gebärfähige Patientinnen und ihre männlichen Partner sowie männliche Patienten und ihre gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Ende jeglicher Behandlung 2 effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden. Vorsicht, Hormonale Kontrazeptiva könnten während der Therapie mit Incivo unzuverlässig wirken (siehe Rubrik «Interaktionen»). Zu den spezifischen Empfehlungen siehe auch Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Bei allen getesteten Tierarten wurden bei einer Exposition gegenüber Ribavirin signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen demonstriert. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, bei weiblichen Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern. Für weitere Informationen sollte die Fachinformation für Ribavirin konsultiert werden.
Arzneimittelinteraktionen
Siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» für eine Liste der Arzneimittel, deren Anwendung zusammen mit Incivo wegen möglicher lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse oder wegen eines möglichen therapeutischen Wirksamkeitsverlusts von Incivo kontraindiziert ist. Siehe auch Rubrik «Interaktionen» für bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen.
Herz-Kreislaufsystem
In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurde bei einer Dosis von 1875 mg Telaprevir alle 8 Stunden eine moderate Auswirkung auf das QTcF Intervall mit einer plazebo-korrigierten maximalen mittleren Verlängerung um 8,0 msec (90% KI: 5,1-10,9) festgestellt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Exposition bei dieser Dosis ist vergleichbar mit der Exposition von Hepatitis C Patienten, denen in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin alle 8 Stunden 750 mg Incivo verabreicht wird. Die potentielle klinische Signifikanz dieses Befundes ist unklar.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verschreibung von Incivo mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung bewirken und die Substrate von CYP3A sind, wie z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Tacrolimus, Salmeterol und Vardenafil (siehe Rubrik «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Incivo mit Domperidon sollte vermieden werde (siehe Rubrik «Interaktionen»). Incivo kann die Konzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen, was wiederum das Risiko für die mit diesem Arzneimittel assoziierten unerwünschten kardialen Ereignisse erhöhen kann. Im Fall einer aus klinischen Gründen unumgänglichen gleichzeitigen Verabreichung solcher Arzneimittel mit Incivo wird eine klinische Überwachung inklusive EKG-Kontrollen empfohlen. Siehe Rubrik «Kontraindikationen» für Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index, die in Kombination mit Incivo kontraindiziert sind.
Die Anwendung von Incivo sollte bei Patienten mit einer angeborenen QT-Verlängerung oder einer familiären Belastung mit angeborener QT-Verlängerung oder plötzlichem Herztod vermieden werden. Im Fall einer aus klinischen Gründen unumgänglichen Behandlung mit Incivo wird bei solchen Patienten eine sorgfältige klinische Überwachung inklusive EKG-Kontrollen empfohlen.
Die Anwendung von Incivo sollte bei folgenden Patienten mit Vorsicht erfolgen:
·bekannte erworbene QT-Verlängerung in der Vorgeschichte;
·klinisch relevante Bradykardie (dauerhaft erniedrigte Herzfrequenz von <50 / min);
·bekannte Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion in der Vorgeschichte;
·Therapiebedarf mit Arzneimitteln, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, jedoch kein Risiko einer signifikant erhöhten Plasmakonzentration infolge CYP3A4-Hemmung durch Telaprevir aufweisen (z.B. Methadon, siehe Rubrik «Interaktionen»).
Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie) sollten vor und während einer Therapie mit Incivo überwacht und, falls nötig, korrigiert werden.
Laborresultate
HCV RNA-Konzentrationen sollten zu Woche 4 und 12, sowie nach klinischer Notwendigkeit bestimmt werden. Für die Bestimmung sollte ein sensitiver Real-time PCR-Assay verwendet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Abbildung 1»).
Die folgenden Laborwerte (komplettes Blutbild mit weissem Differentialblutbild, Elektrolyte, Serum-Kreatinin, Leberfunktionswerte, TSH und Harnsäure) müssen bei allen Patienten vor Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Incivo bestimmt werden.
Im Folgenden sind die empfohlenen Ausgangswerte vor Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Incivo aufgeführt:
·Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen); ≥13 g/dl (Männer)
·Thrombozyten ≥90000/mm3
·Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten ≥1500/mm3
·Ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion (TSH)
·Errechnete Kreatininclearance ≥50 ml/min
·Kalium ≥3.5 mmol/l
·Albumin >3,3 g/dl
Untersuchungen des Blutbildes (inklusive weissem Differentialblutbild) werden zu Woche 2, 4, 8 und 12 sowie nach klinischer Notwendigkeit empfohlen.
Untersuchungen der Blutchemie (Elektrolyte, Serum-Kreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und TSH) werden in gleicher Häufigkeit wie die Untersuchungen des Blutbildes sowie nach klinischer Notwendigkeit empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Ungenügendes virologisches Ansprechen
Bei Patienten mit einem ungenügenden virologischen Ansprechen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Laborresultate»).
Anwendung von Incivo zur Behandlung anderer HCV Genotypen
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Unterstützung einer Behandlung von Patienten mit einem anderen HCV Genotyp als Genotyp 1 vor. Daher wird die Verwendung von Incivo bei Patienten mit einem anderen HCV Genotyp als Genotyp 1 nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Incivo wurde bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B-C, Score ≥7) oder dekompensierter Lebererkrankung (Aszites, durch portale Hypertension bedingte Blutung, Enzephalopathie oder nicht durch ein Gilbert-Syndrom bedingter Ikterus) nicht untersucht und wird für diese Patientengruppen nicht zur Anwendung empfohlen (beachte Kontraindikation für Peginterferon/Ribavirin: Child Pugh ≥6) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Organtransplantation
Es liegen keine klinischen Daten zur Behandlung mit Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten während oder nach einer Organtransplantation vor. Aus diesem Grund wird Incivo für Transplantationskandidaten oder -patienten nicht zur Anwendung empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen, Immunsuppressiva»).
HCV/HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) Koinfektion
Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurde bei 60 HIV-infizierten HCV-behandlungsnaiven Patienten, die entweder keine antiretrovirale HIV-Therapie erhielten oder mit Efavirenz oder Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovir-Disoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin behandelt wurden, beurteilt (siehe Rubrik «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine gleichzeitige Gabe von Incivo mit Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
HCV/HBV (Hepatitis B Virus) Koinfektion
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Incivo bei Patienten mit einer HCV/HBV-Koinfektion vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Incivo bei Patienten mit einer HCV/HBV-Koinfektion nicht empfohlen.
Pädiatrie
Incivo wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zur Anwendung empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht ermittelt wurde.
Wichtige Information zu einigen Inhaltsstoffen von Incivo
Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mg Natrium pro Tablette, was von Patienten mit einer natriumkontrollierten Diät beachtet werden sollte.

Interaktionen

Telaprevir wird in der Leber durch CYP3A metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (Pgp). Darüber hinaus sind weitere Enzyme am Metabolismus beteiligt. Die gleichzeitige Anwendung von Incivo und Arzneimitteln, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Telaprevir führen. Die gleichzeitige Anwendung von Incivo und Arzneimitteln, die CYP3A und/oder P-gp hemmen, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Telaprevir führen. Telaprevir ist auch ein Hemmstoff für CYP3A4 und P-gp, daher kann die Gabe von Incivo die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A und/oder P-gp sind, erhöhen. Dies kann ihren therapeutischen Effekt oder ihre unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Telaprevir kein Substrat, sondern ein Inhibitor der organische-Anionen-transportierenden Polypeptide (OATP) OATP1B1 und OATP2B1 ist. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Incivo und OATP-Substraten (z.B. Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Repaglinid) Vorsicht geboten.
In-vitro-Studien zur Beurteilung des Induktionspotentials in situ deuten darauf hin, dass Telaprevir kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A ist. Anhand der Ergebnisse von klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien kann eine Induktion von metabolischen Enzymen durch Telaprevir jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Untersuchungen zu Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»)
CYP3A Substrate mit einem engen therapeutischen Index
Incivo darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein schmales therapeutisches Fenster aufweisen und Substrate von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A) sind. Die gleichzeitige Gabe von Incivo kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen, was zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen (z.B. bei Amiodaron, Astemizol*, Bepridil*, Cisaprid*, Flecainid, Pimozid*, Propafenon, Quinidin*, Terfenadin*), peripheren Vasospasmen oder Ischämien (z.B. bei Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Myopathie inklusive Rhabdomyolyse (z.B. bei Lovastatin*, Simvastatin, Atorvastatin), verlängerter oder verstärkter Sedation oder respiratorischer Depression (z.B. bei Triazolam, oral verabreichtem Midazolam) oder Hypotonie oder kardialer Arrhythmie (z.B. bei Alfuzosin und Sildenafil und Tadalafil zur Behandlung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie) führen kann.
Incivo darf nicht gleichzeitig mit Klasse-I- oder Klasse-III-Antiarrhythmika angewendet werden.
(* Mit diesen Wirkstoffen ist in der Schweiz kein Präparat zugelassen.)
Rifampicin
Rifampicin reduziert die AUC im Plasma für Incivo um ungefähr 92%. Aus diesem Grund darf Incivo nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die Plasmakonzentrationen von Telaprevir können bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermindert sein. Aus diesem Grund sollten pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit Incivo angewendet werden.
Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin
Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Induktoren kann zu einer niedrigeren Exposition gegenüber Telaprevir mit dem Risiko einer geringeren Wirksamkeit führen. Potente CYP3A-Induktoren, wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Andere Kombinationen
Tabelle 3 enthält Dosierungsempfehlungen aufgrund von Arzneimittelinteraktionen mit Incivo. Diese Empfehlungen basieren entweder auf Arzneimittelinteraktionsstudien (gekennzeichnet mit *) oder vorhersehbaren Interaktionen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potential für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder für einen Wirksamkeitsverlust. Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien wurden mit Telaprevir in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (q8h) durchgeführt. Da das Behandlungsschema mit 1125 mg zweimal täglich zu derselben täglichen Dosis mit einer ähnlichen Exposition gegenüber Telaprevir führt, wird erwartet, dass die relativen Arzneimittelinteraktionen ebenfalls ähnlich sind.
(Zu den mit ** gekennzeichneten Wirkstoffen ist in der Schweiz kein Arzneimittel im Handel.)
Tabelle 3: INTERAKTIONEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Die Richtung des Pfeils (↑ = Erhöhung, ↓ = Reduktion, ↔ = keine Veränderung) für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Vertrauensintervall, dass das geometrische mittlere Verhältnis zwischen (↔), unterhalb (↓) oder oberhalb (↑) des 80-125% Bereichs liegt.
Pädiatrie
Interaktionstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung
Incivo weist bei Ratten und Mäusen kein teratogenes Potential auf und gilt für diese Spezies nicht als Giftstoff in der Entwicklungsphase.
Da Incivo in einer Kombinationsbehandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa angewendet werden muss, haben die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen und Warnhinweise auch für die Incivo-Kombinationsbehandlung Gültigkeit.
Bei allen getesteten Tierarten konnten bei einer Exposition gegenüber Ribavirin signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen demonstriert werden. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten zu verhindern. Da jede Methode der Empfängnisverhütung versagen kann, müssen mindestens 2 verlässliche Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung angewendet werden.
Weibliche Patienten
Weibliche gebärfähige Patienten und ihre männlichen Partner müssen während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Ende jeglicher Behandlung 2 effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Eine Kombinationsbehandlung mit Incivo sollte nicht begonnen werden, falls nicht direkt vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. Während der Kombinationsbehandlung mit Incivo und für weitere 6 Monate nach Ende jeglicher Behandlung sollte monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Hormonale Kontrazeptiva könnten während der Therapie mit Incivo unzuverlässig wirken (siehe Rubrik «Interaktionen»). Aus diesem Grund sollten weibliche gebärfähige Patientinnen während der Therapie mit Incivo und für weitere 2 Monate nach der letzten Einnahme von Incivo zwei zusätzliche wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.
Mögliche nicht-hormonale Methoden zur Empfängnisverhütung sind das Kondom für Männer oder das Kondom für Frauen (eine Kombination eines Kondoms für Männer und eines für Frauen ist nicht geeignet), ein Diaphragma mit spermizidem Gel oder eine Vaginalkappe mit spermizidem Gel. Ab 2 Monaten nach dem Ende der Therapie mit Incivo können hormonale Kontrazeptiva wieder als eine der zwei nötigen Methoden zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Es müssen jedoch die spezifischen Empfehlungen aus den Fachinformationen berücksichtigt werden.
Siehe auch die Fachinformation für Ribavirin und Peginterferon alfa.
Männliche Patienten und ihre Partnerinnen
Männliche Patienten und ihre gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Ende jeglicher Behandlung 2 effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewiesen werden, ein Kondom zu benutzen, um die Exposition der Partnerin und des ungeborenen Kindes mit Ribavirin zu minimieren. Bei nicht-schwangeren Partnerinnen wird vor der Kombinationsbehandlung mit Incivo, monatlich während der Therapie und für weitere 6 Monate nach Ende der Behandlung mit Ribavirin ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Siehe auch die Fachinformation für Ribavirin und Peginterferon alfa.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Verabreichung an laktierende Ratten waren die Konzentrationen von Telaprevir und seinen Hauptmetaboliten in der Milch höher als im Plasma. Junge Ratten, die in utero gegenüber Telaprevir exponiert waren, wiesen bei Geburt ein normales Körpergewicht auf. Wenn jedoch Rattenjunge mit Milch von mit Telaprevir behandelten Muttertieren gefüttert wurden, wiesen diese eine geringere Gewichtszunahme auf (wahrscheinlich wegen einer Geschmacksaversion). Die Gewichtszunahme der Rattenjungen hatte sich auch 2 Monate nach dem Abstillen noch nicht normalisiert. Wegen der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen auf gestillte Säuglinge müssen diese vor Beginn einer Therapie mit Telaprevir abgestillt werden. Siehe hierzu auch die Fachinformation für Ribavirin und Peginterferon alfa.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Incivo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Peginterferon alfa, welches in Kombination mit Incivo angewendet werden muss, kann jedoch einen Einfluss haben. Siehe auch die Fachinformation für Peginterferon alfa für weitere Informationen.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Incivo basiert auf Daten aus klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert), in denen 3441 Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit Incivo untersucht wurden.
Incivo muss zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Siehe zu den assoziierten unerwünschten Wirkungen auch die jeweiligen Fachinformationen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der Sicherheitsbeurteilung in den Phase 2 und Phase 3 Studien identifiziert wurden
Die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) mit einem Schweregrad von wenigstens 2 war in der mit Incivo behandelten Gruppe höher als in der Plazebogruppe.
In der Behandlungsphase mit Incivo/Plazebo waren die häufigsten UAW mit einem Schweregrad von wenigstens 2 in der Gruppe mit Incivo (Inzidenz ≥5,0%) Anämie, Ausschlag, Pruritus, Übelkeit und Diarrhöe.
In der Behandlungsphase mit Incivo/Plazebo waren die häufigsten UAW mit einem Schweregrad von wenigstens 3 in der Gruppe mit Incivo (Inzidenz ≥1,0%) Anämie, Ausschlag, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Pruritus und Übelkeit.
Die UAW für Incivo mit mindestens mässigem Schweregrad (≥Grad 2) sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Die UAW sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitsklasse sind die UAW in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Incivo (in Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin) mit einem Schweregrad von wenigstens 2 im Vergleich zu Plazebo/Peginterferon alfa und Ribavirin bei HCVinfizierten Patienten
Gepoolte plazebo-kontrollierte Studien 108, C216, 104, 104EU und 106

In der Analyse der zusätzlichen Studie C211 ähnelte das Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung mit Incivo 1125 mg zweimal täglich demjenigen von Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Incivo 750 mg alle 8 Stunden erhielten. Es wurden keine neuen Erkenntnisse bezüglich der Sicherheit gewonnen.
UAW in Bezug auf Laborergebnisse waren Thrombozytopenie, Lymphopenie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyperbilirubinämie und Anstieg des Kreatinins im Blut (siehe Tabelle 5).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Hautausschlag
(Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu schwerwiegendem Ausschlag)
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien waren die allgemeine Inzidenz und der Schweregrad von Hautausschlägen erhöht, wenn Incivo zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde. Während der Behandlung mit Incivo-Kombinationstherapie wurden Hautausschläge (alle Schweregrade) bei 55% der Patienten und bei 33% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin beobachtet.
In der Kombinationsbehandlung mit Incivo wurden schwere Hautausschläge beschrieben. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien wurde ein schwerer Hautausschlag (meistens ekzematös, pruritisch und mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche) bei 4,8% der Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Incivo beobachtet, verglichen mit 0,4% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine.
5,8% der Patienten brachen die Behandlung mit Incivo alleine wegen eines Hautausschlags ab. 2,6% beendeten die Incivo-Kombinationsbehandlung wegen eines Hautausschlags, verglichen mit keinen unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien trat bei 0,4% der Patienten ein DRESS-Syndrom auf (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Laut klinischer Erfahrung hatten <0,1% der Patienten ein Stevens-Johnson-Syndrom. Alle diese Reaktionen waren nach einem Behandlungsabbruch reversibel.
Mehr als 90% der Fälle von Hautausschlag waren leicht oder mässig ausgeprägt. Der unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo beobachtete Hautausschlag wurde üblicherweise als pruritisch und ekzematös beschrieben und war auf weniger als 30% der Körperoberfläche beschränkt. Die Hälfte der Hautausschläge trat in den ersten vier Wochen auf; ein Hautausschlag kann jedoch zu jedem Zeitpunkt einer Kombinationsbehandlung mit Incivo auftreten. Ein Abbruch der Kombinationsbehandlung mit Incivo ist bei leichten und moderaten Hautausschlägen in der Regel nicht nötig.
Patienten mit leichten bis moderaten Hautausschlägen sollten hinsichtlich Anzeichen einer Progression überwacht werden, wobei eine solche jedoch nur selten auftrat (weniger als 10%). In den klinischen Studien erhielt die Mehrzahl der Patienten Antihistaminika und topische Kortikosteroide. Ein Abheilen des Hautausschlags erfolgte nach dem geplanten Ende oder einem Abbruch der Behandlung mit Incivo. Bis zu einem vollständigen Abheilen können jedoch mehrere Wochen vergehen.
Anämie
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien wurde eine Anämie (alle Schweregrade) bei 32,1% der Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo und bei 14,8% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin als ein unerwünschtes Ereignis beobachtet. Hämoglobinwerte <10 g/dl wurden bei 34% der Patienten unter der Kombinationstherapie mit Incivo beobachtet, verglichen mit 14% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten. Hämoglobinwerte <8.5 g/dl wurden bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie mit Incivo beobachtet, verglichen mit 2% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten. Dosisreduktionen von Ribavirin wurden zur Behandlung der Anämien angewendet. Bei 21,6% der Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo und bei 9,4% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine war eine Dosisreduktion von Ribavirin zur Behandlung der Anämie nötig. Die Anwendung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) war generell nicht zulässig und wurde nur bei 1% der Patienten in den klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien angewendet. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und 3 Studien wurden Transfusionen während der Incivo/Plazebo-Behandlungsphase bei 2.5% der Patienten unter der Incivo Kombinationstherapie und bei 0.7% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten, beobachtet. Die Transfusionsraten über die gesamte Studienzeit betrugen 4.6% bzw. 1.6%. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien beendeten 1.9% der Patienten die Behandlung mit Incivo wegen einer Anämie, während sie die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin fortsetzten. 0,9% der Patienten beendeten die Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin wegen einer Anämie, verglichen mit 0,5% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anorektale Beschwerden und Symptome
In Plazebo-kontrollierten Phase 2 und 3 Studien wurden anorektale Beschwerden (z.B. Hämorrhoiden, anorektale Beschwerden, analer Pruritus und rektales Brennen) als unerwünschtes Ereignis (alle Schweregrade) von 26.2% der Patienten während einer Behandlung mit Incivo berichtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war von leichter (17.8%) oder mässiger Ausprägung (7.7%). Nur sehr wenige anorektale Ereignisse führten zu einem Behandlungsabbruch und alle Ereignisse bildeten sich nach Ende der Behandlungsphase mit Incivo zurück.
Untersuchungen (Veränderungen von Laborwerten)
Ausgewählte Veränderungen von Laborwerten mit DAIDS Grad 2 und höher, die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen und die als UAW gelten, welche bei HCV-infizierten Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit Incivo auftraten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Veränderungen von Laborwerten, DAIDS Grad ≥2, als UAW geltend, bei HCVinfizierten Patienten
Gepoolte plazebokontrollierte Studien 108, C216, 104, 104EU und 106
Basierend auf 1346 Patienten, die T12/PR in den Phase 2 und Phase 3 Studien erhielten
(T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen)

ULN = upper limit of normal
Bemerkung: die Inzidenz wurde mittels der Anzahl der Patienten für jeden Parameter berechnet
* The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1.0 (Dezember 2004)
Die meisten Laborparameter kehrten bis Woche 24 wieder auf Werte zurück, wie sie unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine beobachtet werden, ausser der Thrombozytenzahl, die bis Woche 48 auf einem niedrigeren Niveau bleibt als unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Anstieg der Harnsäure (>Grad 2) im Serum tritt unter der Behandlung mit Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (23.6% verglichen zu 3.2% mit Peginterferon alfa und Ribavirin)sehr häufig auf. Nach Ende der Behandlung mit Incivo sinken die Harnsäurespiegel typischerweise während der folgenden 8 Wochen wieder ab und sind mit denen vergleichbar, die bei Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine beobachtet werden.
Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der Kombinationstherapie mit Incivo, Peginterferon Alfa und Ribavirin, die in anderen klinischen Untersuchungen identifiziert wurden
Stevens-Johnson Syndrom (selten, <0,1%), welches nach Absetzen der Behandlung abheilte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
HIV-1-koinfizierte Patienten
Das Sicherheitsprofil von Incivo bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten (n= 60), die entweder keine antiretrovirale Therapie erhielten oder mit Efavirenz in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin behandelt wurden, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar. Bei den Patienten, die in der Gruppe mit einer Kombinationsbehandlung mit Incivo oder in der Gruppe mit Peginterferon alfa und Ribavirin mit Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden, wurde in Woche 2 ein vorübergehender Anstieg des indirekten Bilirubinwertes beobachtet, der bis Woche 12 annähernd auf den Ausgangswert zurückgekehrt war.
Zusätzliche unterwünschte Arzneimittelwirkungen unter der Kombinationstherapie mit Incivo, Peginterferon Alfa und Ribavirin, die nach der Markteinführung identifiziert wurden
Gastrointestinale Störungen
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Erythema multiforme (EM).
toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Prärenale Azotämie mit oder ohne akutem Nierenversagen.

Überdosierung

Die höchste dokumentierte angewendete Dosis von Incivo betrug 1875 mg alle 8 Stunden während 4 Tagen bei gesunden Freiwilligen. In dieser Studie traten die folgenden unerwünschten Wirkungen unter der Dosis von 1875 mg alle 8 Stunden häufiger als unter der üblichen Dosis von 750 mg alle 8 Stunden auf: Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhöe, Appetitverlust, Dysgeusie und Erbrechen.
Bei einer Überdosierung mit Incivo existiert kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung mit Incivo besteht aus generellen unterstützenden Massnahmen inklusive Monitorisierung der Vitalparameter und Überwachung des klinischen Zustandes. Falls indiziert, kann die Elimination des noch nicht absorbierten Wirkstoffs mittels induziertem Erbrechen oder Magenspülung angestrebt werden. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls zur Elimination des noch nicht absorbierten Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden.
Es ist nicht bekannt, ob Incivo mittels Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE11
Direkt wirkende antivirale Substanz
Wirkungsmechanismus
Telaprevir ist ein spezifischer Inhibitor der HCV NS3-4A Serin-Protease, welche für die virale Replikation essentiell ist.
In vitro Studien
Aktivität von Telaprevir gegen HCV
In einem HCV Subtyp 1b Replicon-Assay war der IC50-Wert von Incivo gegen Wildtyp-HCV mit 0,354 µM ähnlich wie in einem Subtyp 1a Assay mit infektiösen Viren, in dem der IC50-Wert 0,28 µM betrug.
Resistenz
HCV-Varianten, die mit einem virologischen Versagen unter Behandlung oder einem Rückfall assoziiert waren, wurden mittels zielgerichteter Mutagenese in den Replicon-Assays untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Varianten V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S wiesen eine mässige In-vitro-Resistenz gegen Telaprevir auf (3 bis 25fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir im Vergleich zum Wildtyp-Virus); die Varianten A156V/T und V36M+R155K verursachten eine höhere In-vitro-Resistenz gegen Telaprevir (>25fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir im Vergleich zum Wildtyp-Virus). Replicon-Varianten, die mittels von Patienten gewonnenen Sequenzen generiert wurden, wiesen ähnliche Resultate auf.
Die in vitro Replikationskapazität von Telaprevir-resistenten Varianten war geringer als die des Wildtyp-Virus.
Kreuzresistenz
Telaprevir-resistente Varianten wurden im HCV Replicon-System auf Kreuzresistenzen gegen repräsentative Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Ciluprevir, Danoprevir, Vaniprevir und TMC435350) getestet. Replicons mit einfachen Substitutionen an den Positionen 155 oder 156 und Doppelvarianten mit Substitutionen an den Residuen 36 und 155 wiesen eine Kreuzresistenz gegen alle getesteten Proteaseinhibitoren auf, wobei ein weiter Empfindlichkeitsbereich zu verzeichnen war. Alle untersuchten Telaprevir-resistenten Varianten blieben im Replicon-System voll empfindlich gegen Interfon alfa, Ribavirin und repräsentative Nukleosid- und Non-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren.
Klinische virologische Studien
In klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien mit Incivo wurden bei Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder bei denen eine vorhergehende Therapie fehlgeschlagen war, zu Behandlungsbeginn nur selten durch Populationssequenzierung bestimmbare Telaprevir-resistente Varianten (V36M, T54A und R155K <1% und T54S 2,7%) festgestellt. Eine Telaprevir-Resistenz zu Behandlungsbeginn schliesst eine erfolgreiche Behandlung mit der Kombination von Telaprevir, Peginterferon alfa und Ribavirin nicht aus.
Insgesamt wiesen 215 der 1169 Patienten, die in einer klinischen Phase 3 Studie mit einem T12/PR Regime behandelt wurden, ein virologisches Versagen unter der Behandlung (n= 125) oder einen Rückfall (n= 90) auf (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Basierend auf Populations-Sequenzierungsanalysen von HCV bei diesen 215 Patienten wurde das Auftreten von Telaprevir-resistenten Varianten bei 105 (84%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 55 (61%) Patienten mit Rückfall im Vergleich zu Wildtyp-Virus bei 15 (12%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 24 (27%) Patienten mit Rückfall festgestellt. Für 16 (7%) Patienten lagen keine HCV-Sequenzierungsdaten vor. Sequenzierungsanalysen der Telaprevir-resistenten Varianten identifizierten Substitutionen an vier Positionen in der Region der NS3-4A Protease, was mit dem Wirkungsmechanismus von Telaprevir konsistent ist (V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S/T/V). In der klinischen Phase 3 Studie C211 gab es zwischen den Patienten unter Telaprevir 1125 mg zweimal täglich und denen unter 750 mg alle 8 Stunden (q8h) keinen Unterschied in Bezug auf die Art der auftretenden Varianten. Der Anteil der Patienten mit Telaprevir-resistenten Varianten zum Zeitpunkt des Versagens war in beiden Gruppen vergleichbar. Ein virologisches Versagen unter der Behandlung mit Telaprevir war hauptsächlich mit höhergradig resistenten Varianten assoziiert, während ein Rückfall eher bei Varianten mit einem niedrigeren Resistenzniveau oder bei Wildtyp-Virus beobachtet wurde.
Bei Patienten mit dem HCV Genotyp 1 a kamen hauptsächlich die Varianten V36M und R155K einzeln oder in Kombination vor, während bei Patienten mit dem HCV Genotyp 1 b hauptsächlich die Varianten V36A, T54A/S und A156S/T/V vorkamen. Dieser Unterschied beruht wahrscheinlich auf der höheren genetischen Barriere für die V36M und R155K Substitutionen bei Genotyp 1 b im Vergleich zu Genotyp 1 a. Bei Patienten unter der Behandlung mit Telaprevir kam es bei Patienten mit Genotyp 1 a häufiger zu einem virologischen Versagen unter der Behandlung als bei Patienten mit Genotyp 1 b; ebenso trat virologisches Versagen bei Patienten mit vorhergehendem völlig fehlendem Ansprechen häufiger auf als bei den anderen Patientengruppen (nicht vorbehandelt, vorhergehender Rückfall, vorhergehendes partielles Ansprechen; siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen).
Follow-up-Analysen bei mit Incivo behandelten Patienten, die keine SVR erreichten, zeigten eine Zunahme der Wildtyp-Virus-Population und eine Abnahme der Population der Telaprevir-resistenten Varianten bis unter die Nachweisgrenze im zeitlichen Verlauf nach Ende der Behandlung mit Telaprevir. Von den insgesamt 255 behandlungsnaiven und vorbehandelten Patienten aus den Phase 3 Studien 108, 111 und C216, bei denen während der Behandlung Telaprevir-resistente Varianten auftraten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtungszeit 10 Monate) bei 152 (60%) Patienten mittels Populationssequenzierung keine resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Von den 393 resistenten Varianten, die bei diesen 255 Patienten auftraten, konnten im Verlauf 68% der NS3-36-Varianten, 84% der NS3-54-Varianten, 59% der NS3-155-Varianten, 86% der NS3-156-Varianten und 52% der NS3-36M+NS3-155K-Varianten nicht länger nachgewiesen werden.
In einer Follow-up-Studie mit 56 Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder die ein vorhergehendes Therapieversagen aufwiesen und die unter der Behandlung mit Incivo in einer Phase 2 Studie keine SVR erreichten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtungszeit 25 Monate) bei 89% (50 von 56) der Patienten keine Telaprevir-resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Die klonale Sequenzierung bei einer Untergruppe von Patienten, die in der Populationssequenzierung den HCV-Wildtyp aufwiesen (n= 20), zeigte in der Häufigkeitsanalyse der resistenten Varianten (Vergleich zwischen Werten vor der Behandlung und bei der Nachuntersuchung), dass die Populationen der HCV-Varianten bei allen Patienten zu den Ausgangswerten zurückgekehrt waren.
Pharmakodynamik
Klinische Studien mit Untersuchung des QT-Intervalls
In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebo- und aktiv kontrollierten Studien, die zur Beurteilung der Auswirkungen auf das QT-Intervall durchgeführt wurden, führte die Monotherapie mit Telaprevir in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden zu keiner klinisch relevanten Beeinflussung des QTcF-Intervalls. In einer dieser Studien wurde ein Therapieschema mit Telaprevir 1875 mg alle 8 Stunden untersucht, und hier kam es zu einer plazebo-bereinigten maximalen mittleren Zunahme des QTcF-Intervalls um 8,0 msec (90% KI: 5,1-10,9). Die Plasmakonzentrationen unter der in dieser Studie untersuchten Dosierung von Telaprevir 1875 mg alle 8 Stunden waren vergleichbar mit den Konzentrationen bei HCV-infizierten Patienten, die in anderen Studien Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Incivo wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 in vier Phase 3 Studien untersucht: drei Studien an nicht vorbehandelten Patienten und eine Studie mit vorbehandelten Patienten (mit Rückfall, partiellem Ansprechen und fehlendem Ansprechen). Die Patienten in diesen Studien wiesen eine kompensierte Lebererkrankung, nachweisbare HCV RNA und eine mit chronischer Hepatitis C vereinbare Leberhistologie auf. Falls nicht anders angegeben, wurde Incivo in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (q8h) verabreicht; die Dosis von Peginterferon alfa-2a betrug 180 µg/Woche und die Dosis von Ribavirin betrug 1000 mg/Tag (Patientengewicht <75 kg) bzw. 1200 mg/Tag (Patientengewicht ≥75 kg). Die Plasmakonzentrationen der HCV RNA wurden mit dem COBAS TaqMan HCV Test (Version 2,0) zur Anwendung mit dem High Pure System gemessen. Das Assay hatte eine untere quantitative Nachweisgrenze von 25 IE/ml. In der Beschreibung der Resultate der Phase-3-Studien 108, 111 und C216 war SVR (betrachtet als virologische Heilung) auf Grundlage der Beurteilung der HCV-RNA im Visitenfenster der Studienwoche 72 definiert, wobei die letzte Messung in diesem Zeitfenster verwendet wurde. Im Fall fehlender Daten im Zeitfenster der Woche 72, wurde der letzte Datenpunkt für die HCV-RNA ab Woche 12 der Nachuntersuchung verwendet. Zusätzlich wurde die quantitative Nachweisgrenze von 25 IU/ml zur Bestimmung einer SVR benutzt.
In der Beschreibung der Ergebnisse der Phase 3 Studie C211 war SVR12 (als virologische Heilung betrachtet) definiert basierend auf eine HCV RNA unterhalb der Nachweisgrenze (25 IE/ml), gemessen 12 Wochen nach dem geplanten Behandlungsende.
Wirksamkeit bei nicht vorbehandelten Erwachsenen
Studie C211
Bei der Studie C211 handelte es sich um eine randomisierte, offene Studie der Phase 3 bei nicht vorbehandelten Patienten, die in eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert wurden: Incivo 750 mg alle 8 Stunden [T12(q8h)/PR] oder Incivo 1125 mg zweimal täglich [T12(b.i.d.)/PR] in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Das primäre Ziel war die Demonstration einer Nicht-Unterlegenheit von T12(b.i.d.)/PR im Vergleich zu T12(q8h)/PR. Alle Patienten erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Nach Woche 12 endete die Behandlung mit Incivo und die Patienten setzten die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin fort. Die Gesamtdauer der Behandlung hing vom individuellen virologischen Ansprechen der Patienten unter der Therapie ab. Wenn ein Patient in Woche 4 nicht mehr nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) hatte, betrug die Behandlungsdauer insgesamt 24 Wochen. Anderenfalls wurde die Behandlung über 48 Wochen durchgeführt.
Die 740 eingeschlossenen Patienten wiesen ein medianes Alter von 51 Jahren auf (Bereich: 18 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 21% hatten einen Body-Mass-Index von ≥30 kg/m2; 5% waren Schwarze; 2% waren Asiaten; 85% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von ≥800'000 IE/ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 14% hatten eine Zirrhose; bei 57% lag HCV Genotyp 1a vor und bei 43% HCV Genotyp 1b.
Die SVR-Rate betrug in der T12(b.i.d.)/PR-Gruppe 74% (274/369) im Vergleich zu 73% (270/371) in der T12(q8h)/PR-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: -4,9%, 12,0%). Die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls war mit -4,9% grösser als die vorher festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von -11%, so dass die Nicht-Unterlegenheit von T12(b.i.d.)/PR gegenüber T12(q8h)/PR gezeigt werden konnte. Tabelle 6 zeigt die Ansprechraten für die beiden Gruppen.
Tabelle 6: Ansprechraten: Studie C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
a Patienten mit geplanter Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten und/oder einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als eine HCV-RNA-Konzentration von weniger als 25 IE/ml zu Behandlungsende, gefolgt von einer HCV-RNA-Konzentration von ≥25 IE/ml zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung in der SVR-Nachbeobachtungsperiode.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt des Behandlungsendes, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung im Hinblick auf SVR während der geplanten Nachbeobachtungsperiode.
Tabelle 7 zeigt die SVR-Raten stratifiziert nach IL28B-Genotyp und nach Stadium der Leberfibrose zu Studienbeginn.
Tabelle 7: SVR-Raten in Patientenuntergruppen: Studie C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
Studie 108 (ADVANCE)
Bei der Studie 108 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3 bei nicht vorbehandelten Patienten. Incivo wurde während der ersten 8 Wochen der Behandlung (T8/PR-Therapieschema) oder während der ersten 12 Wochen der Behandlung (T12/PR-Therapieschema) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 oder 48 Wochen verabreicht. Patienten, die nach 4 und 12 Wochen keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, erhielten eine 24-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, wohingegen Patienten mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA während insgesamt 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt wurden. Die Kontrollgruppe (Pbo/PR) hatte eine fixe Behandlungsdauer von 48 Wochen, mit einem Telaprevir-ähnlichen Plazebo während der ersten 12 Wochen und Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für insgesamt 48 Wochen.
Das mediane Alter der 1088 in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 49 Jahre (Bereich 18 bis 69); 58% der Patienten waren männlich; 23% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 9% waren Schwarze; 11% waren Hispanics oder Latinos; 77% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800,000 IE/ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 6% hatten eine Zirrhose; 59% hatten den HCV Genotyp 1 a; 40% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Die SVR-Rate betrug in der T8/PR-Gruppe 72% (261/364) (p <0.0001 im Vergleich zur Pbo/PR48-Gruppe). Tabelle 8 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe mit dem empfohlenen Therapieschema T12/PR sowie für die Pbo/PR48-Gruppe.
Tabelle 8: Ansprechraten: Studie 108

T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochena p<0.0001; T12/PR verglichen mit Pbo/PR48.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Rate war in der T12/PR-Gruppe höher (absolute Differenz von mindestens 28%) als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, geografische Region, HCV Genotyp, HCV RNA zu Studienbeginn (<800000, ≥800000 IE/ml) und Ausmass der Leberfibrose. In Tabelle 9 sind die Ansprechraten für Patientenuntergruppen dargestellt.
Tabelle 9: SVR-Raten in Patientenuntergruppen: Studie 108

T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen.
Studie 111 (ILLUMINATE)
Bei der Studie 111 handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase 3 Studie bei nicht vorbehandelten Patienten. Ziel der Studie war ein Vergleich der SVR-Raten bei Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar), die mit Incivo während 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 Wochen (T12/PR24-Therapieschema) oder 48 Wochen (T12/PR48-Therapieschema) behandelt wurden. Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) wurden in Woche 20 für die weitere Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin während entweder 24 oder 48 Wochen randomisiert. Der primäre Endpunkt war eine Bewertung der Non-Inferiorität, wobei ein Grenzwert von -10,5% im Vergleich zwischen dem 24-wöchigen und dem 48-wöchigen Schema bei Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) zur Anwendung kam.
Das mediane Alter der 540 eingeschlossenen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 19 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 32% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 14% waren Schwarze; 10% waren Hispanics oder Latinos; 82% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800000 IE/ml auf; 16% hatten eine Brückenfibrose; 11% hatten eine Zirrhose; 72% hatten den HCV Genotyp 1 a; 27% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Insgesamt 352 (65%) der Patienten hatten nach 4 und 12 Wochen keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr. Die Ansprechraten sind in Tabelle 10 aufgeführt. Bei Patienten, die nach 4 und 12 Wochen eine nicht mehr nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) hatten, führte die Verlängerung der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin auf 48 Wochen zu keinem zusätzlichen Nutzen (Unterschied zwischen den SVR-Raten von 2%; 95% Konfidenzintervall -4% bis 8%).
Tabelle 10: Ansprechraten: Studie 111

T12/PR24: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen; T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen .
a Alle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierungzeitpunkt) abbrachen).
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung
.d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Rate bei schwarzen Patienten betrug 62% (45/73). In Tabelle 11 sind die SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn dargestellt.
Tabelle 11: SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn: Studie 111

T12/PR24: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen; T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
a Alle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierungzeitpunkt) abbrachen).
Studie 110
Bei der Studie 110 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die bei Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp 1/HIV-Koinfektion durchgeführt wurde, die nicht gegen Hepatitis C vorbehandelt waren. Die Patienten erhielten entweder keine antiretrovirale Therapie (CD4-Zellzahl ≥500 Zellen/mm3) oder hatten eine stabile, kontrollierte HIV-Virämie (HIV-RNA <50 Kopien/ml, CD4-Zellzahl ≥300 Zellen/mm3) unter Behandlung mit Efavirenz oder Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin. Die Patienten wurden randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Incivo (750 mg alle 8 Stunden bei Einnahme in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir, Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin ODER 1125 mg alle 8 Stunden bei Einnahme in Kombination mit Efavirenz, Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin) oder Plazebo zugewiesen. Alle Patienten erhielten während 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Fünfundfünfzig von sechzig Patienten erhielten Ribavirin in einer festen Dosierung von 800 mg/Tag, die übrigen fünf Patienten erhielten Ribavirin in gewichtsbasierter Dosierung. Tabelle 12 zeigt die Ansprechraten in den Behandlungsarmen T12/PR48 und Pbo/PR48.
Tabelle 12: Ansprechraten: Studie 110

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen.
a HCV-RNA<25 IU/ml im Nachbeobachtungsfenster in Woche 12 a
Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen
Studie C216 (REALIZE)
Bei der Studie C216 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Phase 3 Studie bei Patienten, die unter einer vorhergehenden Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erreichten. In die Studie wurden sowohl Patienten mit Rückfall (HCV RNA am Ende der mit einem pegylierten Interferon durchgeführten Therapie nicht mehr nachweisbar, jedoch anlässlich der Nachuntersuchung innert 24 Wochen erneut nachweisbare HCV RNA) als auch Patienten mit fehlendem Ansprechen (weiter nachweisbare HCV RNA während oder am Ende einer wenigstens zwölf Wochen dauernden Behandlung) aufgenommen. Die Patientenpopulation mit fehlendem Ansprechen bestand aus zwei Untergruppen: Patienten mit partiellem Ansprechen (wenigstens 2 log10 Reduktion der HCV RNA nach Woche 12, aber kein Absinken unter die Nachweisgrenze am Ende der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin) und Patienten ohne jegliches Ansprechen (weniger als 2 log10 Reduktion der HCV RNA nach Woche 12 der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin).
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 in eine der drei Behandlungsgruppen randomisiert: gleichzeitiger Behandlungsbeginn (T12/PR48): Incivo ab Tag 1 bis Ende der Woche 12; verzögerter Behandlungsbeginn (delayed start, DS) (T12(DS)/PR48): Incivo ab Woche 5 bis Ende der Woche 16; Pbo/PR48: Plazebo ab Tag 1 bis Ende der Woche 16. Bei allen Behandlungsschemata betrug die Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin 48 Wochen.
Das mediane Alter der 662 eingeschlossenen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 21 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 26% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 5% waren Schwarze; 11% waren Hispanics oder Latinos; 89% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800000 IE/ml auf; 22% hatten eine Brückenfibrose; 26% hatten eine Zirrhose; 54% hatten den HCV Genotyp 1 a; 46% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Die SVR-Raten in der T12(DS)/PR48-Gruppe betrugen 88% (124/141) für Patienten mit vorhergehendem Rückfall, 56% (27/48) für Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen und 33% (25/75) für Patienten, die auf eine vorhergehende Therapie ohne jegliches Ansprechen geblieben waren. In der Tabelle 13 sind die Ansprechraten für den empfohlenen gleichzeitigen Behandlungsbeginn (T12/PR48) und die Pbo/PR48-Gruppe aufgeführt.
Tabelle 13: Ansprechrate: Studie C216

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen gefolgt von Plazebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR48: Plazebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
a p<0.001, T12/PR verglichen mit Pbo/PR48. Der Unterschied der SVR-Raten (95% Konfidenzintervall) zwischen der T12/PR- und der Pbo/PR-Gruppe betrug 63 (51, 74) für vorhergehenden Rückfall, 46 (27, 66) für vorhergehendes partielles Ansprechen und 26 (13, 39) für die Patienten, die vorhergehend ohne jegliches Ansprechen geblieben waren.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Raten waren in allen Populationen (vorhergehender Rückfall, vorhergehendes partielles Ansprechen und ohne jegliches Ansprechen) in der T12/PR-Gruppe höher als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, HCV-Genotyp, HCV RNA-Konzentration zu Studienbeginn und Ausmass der Leberfibrose. In Tabelle 14 sind die Ansprechraten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn dargestellt.
Tabelle 14: SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn: Studie C216

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen gefolgt von Plazebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR48: Plazebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
Studie 106 und Studie 107
Bei der Studie 106 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Phase 2 Studie mit Einschluss von Patienten, bei denen eine vorhergehende Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa 2b und Ribavirin fehlgeschlagen war. Für die Patienten mit vorhergehendem Rückfall, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe zu Woche 4 und 12 keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 89% (25/28) und die Rückfallquote 7%.
Bei der Studie 107 handelte es sich um eine offene Roll-Over-Studie für Patienten aus der Kontrollgruppe (Plazebo, Peginterferon alfa-2a und Ribavirin) einer Phase 2 Studie mit Telaprevir, die in dieser Phase 2 Studie keine SVR erreicht hatten. Bei den Patienten mit vorhergehendem Rückfall, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe zu Woche 4 und 12 keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 100% (24/24).
Anwendung von Peginterferon alfa 2a oder 2b
In der offenen, randomisierten Phase 2a Studie C208 bei nicht vorbehandelten Patienten wurden zwei Arten von Peginterferon alfa (2a und 2b) untersucht. Alle Patienten erhielten während 12 Wochen Telaprevir in Kombination mit der Standardtherapie Peginterferon alfa/Ribavirin. Die Patienten wurden in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert:
·Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Ribavirin 1000 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ Woche und Ribavirin 800 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 1125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/ Woche und Ribavirin 1000 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 1125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ Woche und Ribavirin 800 oder 1200 mg/Tag
Peginterferon alfa-2a/Peginterferon alfa-2b und Ribavirin wurden in Übereinstimmung mit ihren jeweiligen Fachinformationen angewendet.
Nach 12 Wochen wurde die Gabe von Incivo beendet und die Patienten fuhren lediglich mit der Standardtherapie fort. 73,8% (59/80) der Patienten in der gepoolten Peginterferon alfa-2a Gruppe erfüllten die Kriterien (nicht nachweisbare HCV RNA von Woche 4 bis Woche 20) für die verkürzte 24 Wochen Behandlungsdauer mit Peginterferon/Ribavirin versus 61,7% (50/81) der Patienten in der gepoolten Peginterferon alfa-2b Gruppe.
Tabelle 15: Gepoolte Responseraten: Studie C208

T12/P(2a)R48: Incivo für 12 Wochen in Kombination mit Pegintereron alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
T12/P(2b)R48: Incivo für 12 Wochen in Kombination mit Pegintereron alfa-2b und Ribavirin für 24 oder 28 Wochen
a 95% Konfidenzintervall für den Unterschied war (-10,8, 12,1)
b Der Nenner war die Anzahl Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV RNA am Ende der Behandlung.
Langzeitdaten zur Wirksamkeit
Studie 112 (EXTEND)
Eine 3-Jahres-Follow-up-Studie bei Patienten, die mit einem Incivo-basierten Behandlungsschema eine SVR erreicht hatten, zeigte bei >99% (122/123) der Patienten einen über die gesamte verfügbare Follow-Up-Dauer erhaltenen SVR-Status (mediane Dauer 22 Monate).
Pädiatrie
Es wurden keine klinischen Studien an pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Infektion untersucht. Telaprevir wird in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 1125 mg zweimal täglich oral mit einer Mahlzeit während 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen. Alternativ kann Telaprevir in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.) oral mit einer Mahlzeit über 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen werden. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin höher als unter der alleinigen Behandlung mit Telaprevir.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin bzw. mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ist die Exposition gegenüber Telaprevir vergleichbar.
Absorption
Telaprevir ist oral verfügbar und wird wahrscheinlich im Dünndarm absorbiert; es bestehen keine Hinweise für eine Absorption im Dickdarm. Die maximalen Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis Telaprevir werden generell nach 4-5 Stunden erreicht. In vitro Studien mit humanen Caco-2 Zellen weisen darauf hin, dass Telaprevir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist.
Die Gesamtexposition gegenüber Telaprevir (AUC24h,ss) bei einer täglichen Gesamtdosis von 2250 mg war unabhängig vom Verabreichungsschema (750 mg alle 8 Stunden oder 1125 mg zweimal täglich) vergleichbar.
Die Exposition gegenüber Telaprevir war nach einer fetten, hochkalorischen Mahlzeit (56 g Fett, 928 kcal) im Vergleich zu einer normokalorischen Mahlzeit mit standardisiertem Fettanteil (21 g Fett, 533 kcal) um 20% erhöht. Im Vergleich zur Einnahme von Telaprevir nach einer standardisierten normokalorischen Mahlzeit war die Exposition (AUC) bei Einnahme auf leeren Magen um 73%, bei Einnahme nach einer kalorienreduzierten, proteinreichen Mahlzeit (9 g Fett, 260 kcal) um 26% und bei Einnahme nach einer kalorien- und fettreduzierten Mahlzeit (3.6 g Fett, 249 kcal) um 39% reduziert. Aus diesem Grund sollte Telaprevir immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Telaprevir wird zu ungefähr 59 bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an Alpha-1saures Glykoprotein und Albumin.
Nach oraler Verabreichung wurde das typische apparente Verteilungsvolumen (Vd) auf 25 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität von 72,2%.
Metabolismus
Telaprevir wird extensiv in der Leber metabolisiert, unter anderem mittels Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Multiple Metaboliten wurden in Faeces, Plasma und Urin gefunden. Nach wiederholter oraler Verabreichung stellten sich das R-Diastereomer von Telaprevir (30fach weniger aktiv), Pyrazinsäure und ein Metabolit mit Reduktion an der α-Ketoamid-Bindung von Telaprevir (inaktiv) als die prädominanten Metaboliten von Telaprevir heraus.
Anhand von In-vitro-Studien mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Isoformen wurde CYP3A4 als die für den CYP-vermittelten Metabolismus von Telaprevir hauptsächlich zuständige CYP Isoform identifiziert. In-vitro-Studien unter Verwendung von rekombinanten Aldo-Keto-Reduktasen haben gezeigt, dass diese und möglicherweise weitere Reduktasen ebenfalls für die Reduktion von Telaprevir verantwortlich sind. Daneben sind weitere proteolytische Enzyme an der Hydrolyse von Telaprevir beteiligt. In Studien mit rekombinantem humanem CYP-System (Supersomen) wurde gezeigt, dass Telaprevir ein CYP3A4-Inhibitor ist. Eine zeit- und konzentrationsabhängige Inhibition von CYP3A4 durch Telaprevir wurde in humanen Lebermikrosomen beobachtet. In vitro konnte keine bedeutsame Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch Telaprevir gezeigt werden. In vitro wurde keine bedeutsame Induktion durch Telaprevir der Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A beobachtet. Anhand der Ergebnisse von klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien kann eine Induktion von metabolischen Enzymen nicht ausgeschlossen werden.
In-vitro–Studien haben gezeigt, dass Telaprevir kein Inhibitor von UGT1A9 oder UGT2B7 ist. In-vitro-Studien mit rekombinanter UGT1A3 deuten darauf hin, dass Telaprevir dieses Enzym hemmen könnte. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist ungewiss, da die Gabe von Telaprevir zusammen mit einer Einzeldosis Buprenorphin, einem partiellen UGT1A3-Substrat, an gesunde Erwachsene keinen Anstieg der Exposition gegenüber Buprenorphin zur Folge hatte. In vitro wurde keine bedeutsame Inhibition von Telaprevir durch Alkoholdehydrogenasen beobachtet.
Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Telaprevir ein Inhibitor der organische-Anionen-transportierenden Polypeptide (OATP) OATP1B1 und OATP2B1 ist.
In vitro wurde keine bedeutsame Inhibition des organischen Kationentransporters (OCT) OCT2 oder des organischen Anionentransporters (OAT) OAT1 durch Telaprevir beobachtet.
In vitro ist Telaprevir ein Inhibitor der Multidrug-And-Toxin-Extrusion (MATE)-Transporter MATE1 und MATE2-K. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.
Elimination
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 750 mg 14C-Telaprevir an gesunde Probanden wurde 90% der gesamten Radioaktivität innert 96 Stunden nach der Einnahme in Faeces, Urin und der Ausatemluft wiedergefunden. Die mediane Wiederfindungsrate der applizierten Radioaktivität betrug ungefähr 82% in den Faeces, 9% in der Ausatemluft und 1% im Urin. Der Anteil von unverändertem 14C-Telaprevir bzw. sein R-Diastereomer (VRT-127394) an der gesamten in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität betrug 31,8% bzw. 18,7%.
Nach oraler Verabreichung wurde die scheinbare Gesamtclearance (Cl/F) auf 32,4 L/h mit einer interindividuellen Variabilität von 27,2% geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von Telaprevir 750 mg betrug üblicherweise zwischen 4,0 und 4,7 Stunden.
Linearität/Nonlinearität
Die Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir erhöhte sich nach Verabreichung einzelner Dosen zwischen 375 mg und 1875 mg mit einer Mahlzeit etwas mehr als dosisproportional, möglicherweise aufgrund einer Sättigung der metabolischen Pfade oder von Effluxtransportern.
Eine Erhöhung der Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (AUC von 19890 ng*h/ml) auf 1875 mg alle 8 Stunden (AUC von 27750 ng*h/ml) führte in einer Multidosis-Studie zu einem geringer als proportionalen Anstieg (d.h. etwa 40%) der Exposition gegenüber Telaprevir.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrie
Daten zu pädiatrischen Patientengruppen sind derzeit nicht erhältlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg an HCV-negative Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) untersucht. Die mittlere Cmax und AUC von Telaprevir waren um 10% bzw. 21% höher als bei gesunden Probanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Incivo wird primär in der Leber metabolisiert. Die Steady-State Exposition gegenüber Telaprevir war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, Score 5-6) im Vergleich zu gesunden Probanden um 15% niedriger. Die Steady-State Exposition gegenüber Telaprevir war bei Patienten mit moderat eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B, Score 7-9) im Vergleich zu gesunden Probanden um 46% niedriger (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts der Patienten auf die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde mittels populations-pharmakokinetischer Analyse der Daten aus den Phase 2 und Phase 3 Studien mit Incivo ermittelt. Es sind keine Dosisanpassungen basierend auf dem Geschlecht nötig.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populations-pharmakokinetische Analyse der Daten zu Incivo bei HCVinfizierten Patienten deutet auf einen fehlenden Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Exposition gegenüber Telaprevir hin.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Incivo bei HCV-Patienten ≥65 Jahren vor.

Präklinische Daten

Karzinogenität, Mutagenität
Telaprevir wurde nicht auf sein karzinogenes Potential untersucht. Weder Telaprevir noch sein Hauptmetabolit führten in einer Standard-Testbatterie von Mutagenitätsassays mit oder ohne metabolische Aktivierung zu DNA-Schäden.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bei Ratten führte Telaprevir zu degenerativen Veränderungen der Hoden, welche nach drei Monaten reversibel waren ohne die Fertilität zu beeinträchtigten. Mögliche Effekte auf die Spermienbeweglichkeit wurden in Ratten ohne Sicherheitsabstand zu einer menschlichen Exposition beobachtet. In weiblichen Ratten wurde eine Reduktion der Anzahl überlebensfähiger Föten beobachtet, welche mit dem Effekt auf die Hoden assoziiert war. In Hunden wurden keine degenerativen Effekte in den Hoden beobachtet.
Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Bei human-therapeutischer Exposition bei Ratten und Hunden war Telaprevir mit einer reversiblen Reduktion der roten Blutparameter assoziiert. Vaskulitis und entzündliche Effekte in den Blutgefässen waren hunde-spezifisch. Eine Relevanz für den Menschen wird als unwahrscheinlich angesehen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalflasche aufbewahren. Ausserhalb der Reichweite von Kinderhand aufbewahren. Den Behälter fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche enthält ein Trocknungsmittel (ein oder zwei Beutel), das immer in der Flasche verbleiben und nicht eingenommen werden darf.
Bei 15–30 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

62082 (Swissmedic).

Packungen

Incivo Filmtabletten 375 mg sind in Packungen mit 1 Flasche (insgesamt 42 Filmtabletten) oder 4 Flaschen (Bündelpackung mit insgesamt 168 Filmtabletten) erhältlich, A

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Dezember 2015.