Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE11
Direkt wirkende antivirale Substanz
Wirkungsmechanismus
Telaprevir ist ein spezifischer Inhibitor der HCV NS3-4A Serin-Protease, welche für die virale Replikation essentiell ist.
In vitro Studien
Aktivität von Telaprevir gegen HCV
In einem HCV Subtyp 1b Replicon-Assay war der IC50-Wert von Incivo gegen Wildtyp-HCV mit 0,354 µM ähnlich wie in einem Subtyp 1a Assay mit infektiösen Viren, in dem der IC50-Wert 0,28 µM betrug.
Resistenz
HCV-Varianten, die mit einem virologischen Versagen unter Behandlung oder einem Rückfall assoziiert waren, wurden mittels zielgerichteter Mutagenese in den Replicon-Assays untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Varianten V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S wiesen eine mässige In-vitro-Resistenz gegen Telaprevir auf (3 bis 25fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir im Vergleich zum Wildtyp-Virus); die Varianten A156V/T und V36M+R155K verursachten eine höhere In-vitro-Resistenz gegen Telaprevir (>25fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir im Vergleich zum Wildtyp-Virus). Replicon-Varianten, die mittels von Patienten gewonnenen Sequenzen generiert wurden, wiesen ähnliche Resultate auf.
Die in vitro Replikationskapazität von Telaprevir-resistenten Varianten war geringer als die des Wildtyp-Virus.
Kreuzresistenz
Telaprevir-resistente Varianten wurden im HCV Replicon-System auf Kreuzresistenzen gegen repräsentative Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Ciluprevir, Danoprevir, Vaniprevir und TMC435350) getestet. Replicons mit einfachen Substitutionen an den Positionen 155 oder 156 und Doppelvarianten mit Substitutionen an den Residuen 36 und 155 wiesen eine Kreuzresistenz gegen alle getesteten Proteaseinhibitoren auf, wobei ein weiter Empfindlichkeitsbereich zu verzeichnen war. Alle untersuchten Telaprevir-resistenten Varianten blieben im Replicon-System voll empfindlich gegen Interfon alfa, Ribavirin und repräsentative Nukleosid- und Non-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren.
Klinische virologische Studien
In klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien mit Incivo wurden bei Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder bei denen eine vorhergehende Therapie fehlgeschlagen war, zu Behandlungsbeginn nur selten durch Populationssequenzierung bestimmbare Telaprevir-resistente Varianten (V36M, T54A und R155K <1% und T54S 2,7%) festgestellt. Eine Telaprevir-Resistenz zu Behandlungsbeginn schliesst eine erfolgreiche Behandlung mit der Kombination von Telaprevir, Peginterferon alfa und Ribavirin nicht aus.
Insgesamt wiesen 215 der 1169 Patienten, die in einer klinischen Phase 3 Studie mit einem T12/PR Regime behandelt wurden, ein virologisches Versagen unter der Behandlung (n= 125) oder einen Rückfall (n= 90) auf (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Basierend auf Populations-Sequenzierungsanalysen von HCV bei diesen 215 Patienten wurde das Auftreten von Telaprevir-resistenten Varianten bei 105 (84%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 55 (61%) Patienten mit Rückfall im Vergleich zu Wildtyp-Virus bei 15 (12%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 24 (27%) Patienten mit Rückfall festgestellt. Für 16 (7%) Patienten lagen keine HCV-Sequenzierungsdaten vor. Sequenzierungsanalysen der Telaprevir-resistenten Varianten identifizierten Substitutionen an vier Positionen in der Region der NS3-4A Protease, was mit dem Wirkungsmechanismus von Telaprevir konsistent ist (V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S/T/V). In der klinischen Phase 3 Studie C211 gab es zwischen den Patienten unter Telaprevir 1125 mg zweimal täglich und denen unter 750 mg alle 8 Stunden (q8h) keinen Unterschied in Bezug auf die Art der auftretenden Varianten. Der Anteil der Patienten mit Telaprevir-resistenten Varianten zum Zeitpunkt des Versagens war in beiden Gruppen vergleichbar. Ein virologisches Versagen unter der Behandlung mit Telaprevir war hauptsächlich mit höhergradig resistenten Varianten assoziiert, während ein Rückfall eher bei Varianten mit einem niedrigeren Resistenzniveau oder bei Wildtyp-Virus beobachtet wurde.
Bei Patienten mit dem HCV Genotyp 1 a kamen hauptsächlich die Varianten V36M und R155K einzeln oder in Kombination vor, während bei Patienten mit dem HCV Genotyp 1 b hauptsächlich die Varianten V36A, T54A/S und A156S/T/V vorkamen. Dieser Unterschied beruht wahrscheinlich auf der höheren genetischen Barriere für die V36M und R155K Substitutionen bei Genotyp 1 b im Vergleich zu Genotyp 1 a. Bei Patienten unter der Behandlung mit Telaprevir kam es bei Patienten mit Genotyp 1 a häufiger zu einem virologischen Versagen unter der Behandlung als bei Patienten mit Genotyp 1 b; ebenso trat virologisches Versagen bei Patienten mit vorhergehendem völlig fehlendem Ansprechen häufiger auf als bei den anderen Patientengruppen (nicht vorbehandelt, vorhergehender Rückfall, vorhergehendes partielles Ansprechen; siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen).
Follow-up-Analysen bei mit Incivo behandelten Patienten, die keine SVR erreichten, zeigten eine Zunahme der Wildtyp-Virus-Population und eine Abnahme der Population der Telaprevir-resistenten Varianten bis unter die Nachweisgrenze im zeitlichen Verlauf nach Ende der Behandlung mit Telaprevir. Von den insgesamt 255 behandlungsnaiven und vorbehandelten Patienten aus den Phase 3 Studien 108, 111 und C216, bei denen während der Behandlung Telaprevir-resistente Varianten auftraten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtungszeit 10 Monate) bei 152 (60%) Patienten mittels Populationssequenzierung keine resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Von den 393 resistenten Varianten, die bei diesen 255 Patienten auftraten, konnten im Verlauf 68% der NS3-36-Varianten, 84% der NS3-54-Varianten, 59% der NS3-155-Varianten, 86% der NS3-156-Varianten und 52% der NS3-36M+NS3-155K-Varianten nicht länger nachgewiesen werden.
In einer Follow-up-Studie mit 56 Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder die ein vorhergehendes Therapieversagen aufwiesen und die unter der Behandlung mit Incivo in einer Phase 2 Studie keine SVR erreichten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtungszeit 25 Monate) bei 89% (50 von 56) der Patienten keine Telaprevir-resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Die klonale Sequenzierung bei einer Untergruppe von Patienten, die in der Populationssequenzierung den HCV-Wildtyp aufwiesen (n= 20), zeigte in der Häufigkeitsanalyse der resistenten Varianten (Vergleich zwischen Werten vor der Behandlung und bei der Nachuntersuchung), dass die Populationen der HCV-Varianten bei allen Patienten zu den Ausgangswerten zurückgekehrt waren.
Pharmakodynamik
Klinische Studien mit Untersuchung des QT-Intervalls
In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebo- und aktiv kontrollierten Studien, die zur Beurteilung der Auswirkungen auf das QT-Intervall durchgeführt wurden, führte die Monotherapie mit Telaprevir in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden zu keiner klinisch relevanten Beeinflussung des QTcF-Intervalls. In einer dieser Studien wurde ein Therapieschema mit Telaprevir 1875 mg alle 8 Stunden untersucht, und hier kam es zu einer plazebo-bereinigten maximalen mittleren Zunahme des QTcF-Intervalls um 8,0 msec (90% KI: 5,1-10,9). Die Plasmakonzentrationen unter der in dieser Studie untersuchten Dosierung von Telaprevir 1875 mg alle 8 Stunden waren vergleichbar mit den Konzentrationen bei HCV-infizierten Patienten, die in anderen Studien Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Incivo wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 in vier Phase 3 Studien untersucht: drei Studien an nicht vorbehandelten Patienten und eine Studie mit vorbehandelten Patienten (mit Rückfall, partiellem Ansprechen und fehlendem Ansprechen). Die Patienten in diesen Studien wiesen eine kompensierte Lebererkrankung, nachweisbare HCV RNA und eine mit chronischer Hepatitis C vereinbare Leberhistologie auf. Falls nicht anders angegeben, wurde Incivo in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (q8h) verabreicht; die Dosis von Peginterferon alfa-2a betrug 180 µg/Woche und die Dosis von Ribavirin betrug 1000 mg/Tag (Patientengewicht <75 kg) bzw. 1200 mg/Tag (Patientengewicht ≥75 kg). Die Plasmakonzentrationen der HCV RNA wurden mit dem COBAS TaqMan HCV Test (Version 2,0) zur Anwendung mit dem High Pure System gemessen. Das Assay hatte eine untere quantitative Nachweisgrenze von 25 IE/ml. In der Beschreibung der Resultate der Phase-3-Studien 108, 111 und C216 war SVR (betrachtet als virologische Heilung) auf Grundlage der Beurteilung der HCV-RNA im Visitenfenster der Studienwoche 72 definiert, wobei die letzte Messung in diesem Zeitfenster verwendet wurde. Im Fall fehlender Daten im Zeitfenster der Woche 72, wurde der letzte Datenpunkt für die HCV-RNA ab Woche 12 der Nachuntersuchung verwendet. Zusätzlich wurde die quantitative Nachweisgrenze von 25 IU/ml zur Bestimmung einer SVR benutzt.
In der Beschreibung der Ergebnisse der Phase 3 Studie C211 war SVR12 (als virologische Heilung betrachtet) definiert basierend auf eine HCV RNA unterhalb der Nachweisgrenze (25 IE/ml), gemessen 12 Wochen nach dem geplanten Behandlungsende.
Wirksamkeit bei nicht vorbehandelten Erwachsenen
Studie C211
Bei der Studie C211 handelte es sich um eine randomisierte, offene Studie der Phase 3 bei nicht vorbehandelten Patienten, die in eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert wurden: Incivo 750 mg alle 8 Stunden [T12(q8h)/PR] oder Incivo 1125 mg zweimal täglich [T12(b.i.d.)/PR] in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Das primäre Ziel war die Demonstration einer Nicht-Unterlegenheit von T12(b.i.d.)/PR im Vergleich zu T12(q8h)/PR. Alle Patienten erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Nach Woche 12 endete die Behandlung mit Incivo und die Patienten setzten die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin fort. Die Gesamtdauer der Behandlung hing vom individuellen virologischen Ansprechen der Patienten unter der Therapie ab. Wenn ein Patient in Woche 4 nicht mehr nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) hatte, betrug die Behandlungsdauer insgesamt 24 Wochen. Anderenfalls wurde die Behandlung über 48 Wochen durchgeführt.
Die 740 eingeschlossenen Patienten wiesen ein medianes Alter von 51 Jahren auf (Bereich: 18 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 21% hatten einen Body-Mass-Index von ≥30 kg/m2; 5% waren Schwarze; 2% waren Asiaten; 85% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von ≥800'000 IE/ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 14% hatten eine Zirrhose; bei 57% lag HCV Genotyp 1a vor und bei 43% HCV Genotyp 1b.
Die SVR-Rate betrug in der T12(b.i.d.)/PR-Gruppe 74% (274/369) im Vergleich zu 73% (270/371) in der T12(q8h)/PR-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: -4,9%, 12,0%). Die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls war mit -4,9% grösser als die vorher festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von -11%, so dass die Nicht-Unterlegenheit von T12(b.i.d.)/PR gegenüber T12(q8h)/PR gezeigt werden konnte. Tabelle 6 zeigt die Ansprechraten für die beiden Gruppen.
Tabelle 6: Ansprechraten: Studie C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
a Patienten mit geplanter Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten und/oder einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als eine HCV-RNA-Konzentration von weniger als 25 IE/ml zu Behandlungsende, gefolgt von einer HCV-RNA-Konzentration von ≥25 IE/ml zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung in der SVR-Nachbeobachtungsperiode.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt des Behandlungsendes, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung im Hinblick auf SVR während der geplanten Nachbeobachtungsperiode.
Tabelle 7 zeigt die SVR-Raten stratifiziert nach IL28B-Genotyp und nach Stadium der Leberfibrose zu Studienbeginn.
Tabelle 7: SVR-Raten in Patientenuntergruppen: Studie C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
Studie 108 (ADVANCE)
Bei der Studie 108 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3 bei nicht vorbehandelten Patienten. Incivo wurde während der ersten 8 Wochen der Behandlung (T8/PR-Therapieschema) oder während der ersten 12 Wochen der Behandlung (T12/PR-Therapieschema) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 oder 48 Wochen verabreicht. Patienten, die nach 4 und 12 Wochen keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, erhielten eine 24-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, wohingegen Patienten mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA während insgesamt 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt wurden. Die Kontrollgruppe (Pbo/PR) hatte eine fixe Behandlungsdauer von 48 Wochen, mit einem Telaprevir-ähnlichen Plazebo während der ersten 12 Wochen und Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für insgesamt 48 Wochen.
Das mediane Alter der 1088 in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 49 Jahre (Bereich 18 bis 69); 58% der Patienten waren männlich; 23% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 9% waren Schwarze; 11% waren Hispanics oder Latinos; 77% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800,000 IE/ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 6% hatten eine Zirrhose; 59% hatten den HCV Genotyp 1 a; 40% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Die SVR-Rate betrug in der T8/PR-Gruppe 72% (261/364) (p <0.0001 im Vergleich zur Pbo/PR48-Gruppe). Tabelle 8 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe mit dem empfohlenen Therapieschema T12/PR sowie für die Pbo/PR48-Gruppe.
Tabelle 8: Ansprechraten: Studie 108

T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochena p<0.0001; T12/PR verglichen mit Pbo/PR48.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Rate war in der T12/PR-Gruppe höher (absolute Differenz von mindestens 28%) als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, geografische Region, HCV Genotyp, HCV RNA zu Studienbeginn (<800000, ≥800000 IE/ml) und Ausmass der Leberfibrose. In Tabelle 9 sind die Ansprechraten für Patientenuntergruppen dargestellt.
Tabelle 9: SVR-Raten in Patientenuntergruppen: Studie 108

T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen.
Studie 111 (ILLUMINATE)
Bei der Studie 111 handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase 3 Studie bei nicht vorbehandelten Patienten. Ziel der Studie war ein Vergleich der SVR-Raten bei Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar), die mit Incivo während 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 Wochen (T12/PR24-Therapieschema) oder 48 Wochen (T12/PR48-Therapieschema) behandelt wurden. Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) wurden in Woche 20 für die weitere Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin während entweder 24 oder 48 Wochen randomisiert. Der primäre Endpunkt war eine Bewertung der Non-Inferiorität, wobei ein Grenzwert von -10,5% im Vergleich zwischen dem 24-wöchigen und dem 48-wöchigen Schema bei Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) zur Anwendung kam.
Das mediane Alter der 540 eingeschlossenen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 19 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 32% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 14% waren Schwarze; 10% waren Hispanics oder Latinos; 82% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800000 IE/ml auf; 16% hatten eine Brückenfibrose; 11% hatten eine Zirrhose; 72% hatten den HCV Genotyp 1 a; 27% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Insgesamt 352 (65%) der Patienten hatten nach 4 und 12 Wochen keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr. Die Ansprechraten sind in Tabelle 10 aufgeführt. Bei Patienten, die nach 4 und 12 Wochen eine nicht mehr nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) hatten, führte die Verlängerung der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin auf 48 Wochen zu keinem zusätzlichen Nutzen (Unterschied zwischen den SVR-Raten von 2%; 95% Konfidenzintervall -4% bis 8%).
Tabelle 10: Ansprechraten: Studie 111

T12/PR24: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen; T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen .
a Alle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierungzeitpunkt) abbrachen).
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung
.d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Rate bei schwarzen Patienten betrug 62% (45/73). In Tabelle 11 sind die SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn dargestellt.
Tabelle 11: SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn: Studie 111

T12/PR24: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen; T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
a Alle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit nach 4 und 12 Wochen nicht mehr nachweisbarer HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit nach 4 und 12 Wochen noch nachweisbarer HCV RNA und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierungzeitpunkt) abbrachen).
Studie 110
Bei der Studie 110 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die bei Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp 1/HIV-Koinfektion durchgeführt wurde, die nicht gegen Hepatitis C vorbehandelt waren. Die Patienten erhielten entweder keine antiretrovirale Therapie (CD4-Zellzahl ≥500 Zellen/mm3) oder hatten eine stabile, kontrollierte HIV-Virämie (HIV-RNA <50 Kopien/ml, CD4-Zellzahl ≥300 Zellen/mm3) unter Behandlung mit Efavirenz oder Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin. Die Patienten wurden randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Incivo (750 mg alle 8 Stunden bei Einnahme in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir, Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin ODER 1125 mg alle 8 Stunden bei Einnahme in Kombination mit Efavirenz, Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin) oder Plazebo zugewiesen. Alle Patienten erhielten während 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Fünfundfünfzig von sechzig Patienten erhielten Ribavirin in einer festen Dosierung von 800 mg/Tag, die übrigen fünf Patienten erhielten Ribavirin in gewichtsbasierter Dosierung. Tabelle 12 zeigt die Ansprechraten in den Behandlungsarmen T12/PR48 und Pbo/PR48.
Tabelle 12: Ansprechraten: Studie 110

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR: Plazebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen.
a HCV-RNA<25 IU/ml im Nachbeobachtungsfenster in Woche 12 a
Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen
Studie C216 (REALIZE)
Bei der Studie C216 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Phase 3 Studie bei Patienten, die unter einer vorhergehenden Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erreichten. In die Studie wurden sowohl Patienten mit Rückfall (HCV RNA am Ende der mit einem pegylierten Interferon durchgeführten Therapie nicht mehr nachweisbar, jedoch anlässlich der Nachuntersuchung innert 24 Wochen erneut nachweisbare HCV RNA) als auch Patienten mit fehlendem Ansprechen (weiter nachweisbare HCV RNA während oder am Ende einer wenigstens zwölf Wochen dauernden Behandlung) aufgenommen. Die Patientenpopulation mit fehlendem Ansprechen bestand aus zwei Untergruppen: Patienten mit partiellem Ansprechen (wenigstens 2 log10 Reduktion der HCV RNA nach Woche 12, aber kein Absinken unter die Nachweisgrenze am Ende der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin) und Patienten ohne jegliches Ansprechen (weniger als 2 log10 Reduktion der HCV RNA nach Woche 12 der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin).
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 in eine der drei Behandlungsgruppen randomisiert: gleichzeitiger Behandlungsbeginn (T12/PR48): Incivo ab Tag 1 bis Ende der Woche 12; verzögerter Behandlungsbeginn (delayed start, DS) (T12(DS)/PR48): Incivo ab Woche 5 bis Ende der Woche 16; Pbo/PR48: Plazebo ab Tag 1 bis Ende der Woche 16. Bei allen Behandlungsschemata betrug die Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin 48 Wochen.
Das mediane Alter der 662 eingeschlossenen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 21 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 26% hatten einen Body-Mass-Index ≥30 kg/m2; 5% waren Schwarze; 11% waren Hispanics oder Latinos; 89% wiesen zu Studienbeginn HCV RNA Konzentrationen von ≥800000 IE/ml auf; 22% hatten eine Brückenfibrose; 26% hatten eine Zirrhose; 54% hatten den HCV Genotyp 1 a; 46% hatten den HCV Genotyp 1 b.
Die SVR-Raten in der T12(DS)/PR48-Gruppe betrugen 88% (124/141) für Patienten mit vorhergehendem Rückfall, 56% (27/48) für Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen und 33% (25/75) für Patienten, die auf eine vorhergehende Therapie ohne jegliches Ansprechen geblieben waren. In der Tabelle 13 sind die Ansprechraten für den empfohlenen gleichzeitigen Behandlungsbeginn (T12/PR48) und die Pbo/PR48-Gruppe aufgeführt.
Tabelle 13: Ansprechrate: Studie C216

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen gefolgt von Plazebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR48: Plazebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
a p<0.001, T12/PR verglichen mit Pbo/PR48. Der Unterschied der SVR-Raten (95% Konfidenzintervall) zwischen der T12/PR- und der Pbo/PR-Gruppe betrug 63 (51, 74) für vorhergehenden Rückfall, 46 (27, 66) für vorhergehendes partielles Ansprechen und 26 (13, 39) für die Patienten, die vorhergehend ohne jegliches Ansprechen geblieben waren.
b Virologisches Versagen unter der Behandlung beinhaltet Patienten, die eine im Protokoll definierte virologische Stopp-Regel erreichten oder die zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments nachweisbare HCV RNA aufwiesen und einen virologischen Durchbruch hatten.
c Rückfall war definiert als HCV RNA weniger als 25 IU/ml am geplanten Ende der Behandlung, gefolgt von ≥25 IU/ml zum letzten Beobachtungszeitpunkt im Visitenzeitfenster der SVR-Nachbeobachtung.
d Andere beinhaltet Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zum Zeitpunkt der letzten Dosis des Studienmedikaments, jedoch ohne virologischen Durchbruch, und Patienten mit fehlender Beurteilung in Hinblick auf SVR.
Die SVR-Raten waren in allen Populationen (vorhergehender Rückfall, vorhergehendes partielles Ansprechen und ohne jegliches Ansprechen) in der T12/PR-Gruppe höher als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, HCV-Genotyp, HCV RNA-Konzentration zu Studienbeginn und Ausmass der Leberfibrose. In Tabelle 14 sind die Ansprechraten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn dargestellt.
Tabelle 14: SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmass der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn: Studie C216

T12/PR48: Incivo für 12 Wochen gefolgt von Plazebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR48: Plazebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen
Studie 106 und Studie 107
Bei der Studie 106 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Phase 2 Studie mit Einschluss von Patienten, bei denen eine vorhergehende Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa 2b und Ribavirin fehlgeschlagen war. Für die Patienten mit vorhergehendem Rückfall, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe zu Woche 4 und 12 keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 89% (25/28) und die Rückfallquote 7%.
Bei der Studie 107 handelte es sich um eine offene Roll-Over-Studie für Patienten aus der Kontrollgruppe (Plazebo, Peginterferon alfa-2a und Ribavirin) einer Phase 2 Studie mit Telaprevir, die in dieser Phase 2 Studie keine SVR erreicht hatten. Bei den Patienten mit vorhergehendem Rückfall, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe zu Woche 4 und 12 keine nachweisbare HCV RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 100% (24/24).
Anwendung von Peginterferon alfa 2a oder 2b
In der offenen, randomisierten Phase 2a Studie C208 bei nicht vorbehandelten Patienten wurden zwei Arten von Peginterferon alfa (2a und 2b) untersucht. Alle Patienten erhielten während 12 Wochen Telaprevir in Kombination mit der Standardtherapie Peginterferon alfa/Ribavirin. Die Patienten wurden in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert:
·Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Ribavirin 1000 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ Woche und Ribavirin 800 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 1125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/ Woche und Ribavirin 1000 oder 1200 mg/Tag
·Telaprevir 1125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/ Woche und Ribavirin 800 oder 1200 mg/Tag
Peginterferon alfa-2a/Peginterferon alfa-2b und Ribavirin wurden in Übereinstimmung mit ihren jeweiligen Fachinformationen angewendet.
Nach 12 Wochen wurde die Gabe von Incivo beendet und die Patienten fuhren lediglich mit der Standardtherapie fort. 73,8% (59/80) der Patienten in der gepoolten Peginterferon alfa-2a Gruppe erfüllten die Kriterien (nicht nachweisbare HCV RNA von Woche 4 bis Woche 20) für die verkürzte 24 Wochen Behandlungsdauer mit Peginterferon/Ribavirin versus 61,7% (50/81) der Patienten in der gepoolten Peginterferon alfa-2b Gruppe.
Tabelle 15: Gepoolte Responseraten: Studie C208

T12/P(2a)R48: Incivo für 12 Wochen in Kombination mit Pegintereron alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen
T12/P(2b)R48: Incivo für 12 Wochen in Kombination mit Pegintereron alfa-2b und Ribavirin für 24 oder 28 Wochen
a 95% Konfidenzintervall für den Unterschied war (-10,8, 12,1)
b Der Nenner war die Anzahl Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV RNA am Ende der Behandlung.
Langzeitdaten zur Wirksamkeit
Studie 112 (EXTEND)
Eine 3-Jahres-Follow-up-Studie bei Patienten, die mit einem Incivo-basierten Behandlungsschema eine SVR erreicht hatten, zeigte bei >99% (122/123) der Patienten einen über die gesamte verfügbare Follow-Up-Dauer erhaltenen SVR-Status (mediane Dauer 22 Monate).
Pädiatrie
Es wurden keine klinischen Studien an pädiatrischen Patienten durchgeführt.