Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Infektion untersucht. Telaprevir wird in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 1125 mg zweimal täglich oral mit einer Mahlzeit während 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen. Alternativ kann Telaprevir in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.) oral mit einer Mahlzeit über 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen werden. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin höher als unter der alleinigen Behandlung mit Telaprevir.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin bzw. mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ist die Exposition gegenüber Telaprevir vergleichbar.
Absorption
Telaprevir ist oral verfügbar und wird wahrscheinlich im Dünndarm absorbiert; es bestehen keine Hinweise für eine Absorption im Dickdarm. Die maximalen Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis Telaprevir werden generell nach 4-5 Stunden erreicht. In vitro Studien mit humanen Caco-2 Zellen weisen darauf hin, dass Telaprevir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist.
Die Gesamtexposition gegenüber Telaprevir (AUC24h,ss) bei einer täglichen Gesamtdosis von 2250 mg war unabhängig vom Verabreichungsschema (750 mg alle 8 Stunden oder 1125 mg zweimal täglich) vergleichbar.
Die Exposition gegenüber Telaprevir war nach einer fetten, hochkalorischen Mahlzeit (56 g Fett, 928 kcal) im Vergleich zu einer normokalorischen Mahlzeit mit standardisiertem Fettanteil (21 g Fett, 533 kcal) um 20% erhöht. Im Vergleich zur Einnahme von Telaprevir nach einer standardisierten normokalorischen Mahlzeit war die Exposition (AUC) bei Einnahme auf leeren Magen um 73%, bei Einnahme nach einer kalorienreduzierten, proteinreichen Mahlzeit (9 g Fett, 260 kcal) um 26% und bei Einnahme nach einer kalorien- und fettreduzierten Mahlzeit (3.6 g Fett, 249 kcal) um 39% reduziert. Aus diesem Grund sollte Telaprevir immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Telaprevir wird zu ungefähr 59 bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an Alpha-1saures Glykoprotein und Albumin.
Nach oraler Verabreichung wurde das typische apparente Verteilungsvolumen (Vd) auf 25 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität von 72,2%.
Metabolismus
Telaprevir wird extensiv in der Leber metabolisiert, unter anderem mittels Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Multiple Metaboliten wurden in Faeces, Plasma und Urin gefunden. Nach wiederholter oraler Verabreichung stellten sich das R-Diastereomer von Telaprevir (30fach weniger aktiv), Pyrazinsäure und ein Metabolit mit Reduktion an der α-Ketoamid-Bindung von Telaprevir (inaktiv) als die prädominanten Metaboliten von Telaprevir heraus.
Anhand von In-vitro-Studien mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Isoformen wurde CYP3A4 als die für den CYP-vermittelten Metabolismus von Telaprevir hauptsächlich zuständige CYP Isoform identifiziert. In-vitro-Studien unter Verwendung von rekombinanten Aldo-Keto-Reduktasen haben gezeigt, dass diese und möglicherweise weitere Reduktasen ebenfalls für die Reduktion von Telaprevir verantwortlich sind. Daneben sind weitere proteolytische Enzyme an der Hydrolyse von Telaprevir beteiligt. In Studien mit rekombinantem humanem CYP-System (Supersomen) wurde gezeigt, dass Telaprevir ein CYP3A4-Inhibitor ist. Eine zeit- und konzentrationsabhängige Inhibition von CYP3A4 durch Telaprevir wurde in humanen Lebermikrosomen beobachtet. In vitro konnte keine bedeutsame Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch Telaprevir gezeigt werden. In vitro wurde keine bedeutsame Induktion durch Telaprevir der Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A beobachtet. Anhand der Ergebnisse von klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien kann eine Induktion von metabolischen Enzymen nicht ausgeschlossen werden.
In-vitro–Studien haben gezeigt, dass Telaprevir kein Inhibitor von UGT1A9 oder UGT2B7 ist. In-vitro-Studien mit rekombinanter UGT1A3 deuten darauf hin, dass Telaprevir dieses Enzym hemmen könnte. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist ungewiss, da die Gabe von Telaprevir zusammen mit einer Einzeldosis Buprenorphin, einem partiellen UGT1A3-Substrat, an gesunde Erwachsene keinen Anstieg der Exposition gegenüber Buprenorphin zur Folge hatte. In vitro wurde keine bedeutsame Inhibition von Telaprevir durch Alkoholdehydrogenasen beobachtet.
Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Telaprevir ein Inhibitor der organische-Anionen-transportierenden Polypeptide (OATP) OATP1B1 und OATP2B1 ist.
In vitro wurde keine bedeutsame Inhibition des organischen Kationentransporters (OCT) OCT2 oder des organischen Anionentransporters (OAT) OAT1 durch Telaprevir beobachtet.
In vitro ist Telaprevir ein Inhibitor der Multidrug-And-Toxin-Extrusion (MATE)-Transporter MATE1 und MATE2-K. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.
Elimination
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 750 mg 14C-Telaprevir an gesunde Probanden wurde 90% der gesamten Radioaktivität innert 96 Stunden nach der Einnahme in Faeces, Urin und der Ausatemluft wiedergefunden. Die mediane Wiederfindungsrate der applizierten Radioaktivität betrug ungefähr 82% in den Faeces, 9% in der Ausatemluft und 1% im Urin. Der Anteil von unverändertem 14C-Telaprevir bzw. sein R-Diastereomer (VRT-127394) an der gesamten in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität betrug 31,8% bzw. 18,7%.
Nach oraler Verabreichung wurde die scheinbare Gesamtclearance (Cl/F) auf 32,4 L/h mit einer interindividuellen Variabilität von 27,2% geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von Telaprevir 750 mg betrug üblicherweise zwischen 4,0 und 4,7 Stunden.
Linearität/Nonlinearität
Die Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir erhöhte sich nach Verabreichung einzelner Dosen zwischen 375 mg und 1875 mg mit einer Mahlzeit etwas mehr als dosisproportional, möglicherweise aufgrund einer Sättigung der metabolischen Pfade oder von Effluxtransportern.
Eine Erhöhung der Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (AUC von 19890 ng*h/ml) auf 1875 mg alle 8 Stunden (AUC von 27750 ng*h/ml) führte in einer Multidosis-Studie zu einem geringer als proportionalen Anstieg (d.h. etwa 40%) der Exposition gegenüber Telaprevir.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrie
Daten zu pädiatrischen Patientengruppen sind derzeit nicht erhältlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg an HCV-negative Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) untersucht. Die mittlere Cmax und AUC von Telaprevir waren um 10% bzw. 21% höher als bei gesunden Probanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Incivo wird primär in der Leber metabolisiert. Die Steady-State Exposition gegenüber Telaprevir war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, Score 5-6) im Vergleich zu gesunden Probanden um 15% niedriger. Die Steady-State Exposition gegenüber Telaprevir war bei Patienten mit moderat eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B, Score 7-9) im Vergleich zu gesunden Probanden um 46% niedriger (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts der Patienten auf die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde mittels populations-pharmakokinetischer Analyse der Daten aus den Phase 2 und Phase 3 Studien mit Incivo ermittelt. Es sind keine Dosisanpassungen basierend auf dem Geschlecht nötig.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populations-pharmakokinetische Analyse der Daten zu Incivo bei HCVinfizierten Patienten deutet auf einen fehlenden Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Exposition gegenüber Telaprevir hin.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Incivo bei HCV-Patienten ≥65 Jahren vor.