Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Incivo basiert auf Daten aus klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert), in denen 3441 Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit Incivo untersucht wurden.
Incivo muss zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Siehe zu den assoziierten unerwünschten Wirkungen auch die jeweiligen Fachinformationen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der Sicherheitsbeurteilung in den Phase 2 und Phase 3 Studien identifiziert wurden
Die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) mit einem Schweregrad von wenigstens 2 war in der mit Incivo behandelten Gruppe höher als in der Plazebogruppe.
In der Behandlungsphase mit Incivo/Plazebo waren die häufigsten UAW mit einem Schweregrad von wenigstens 2 in der Gruppe mit Incivo (Inzidenz ≥5,0%) Anämie, Ausschlag, Pruritus, Übelkeit und Diarrhöe.
In der Behandlungsphase mit Incivo/Plazebo waren die häufigsten UAW mit einem Schweregrad von wenigstens 3 in der Gruppe mit Incivo (Inzidenz ≥1,0%) Anämie, Ausschlag, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Pruritus und Übelkeit.
Die UAW für Incivo mit mindestens mässigem Schweregrad (≥Grad 2) sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Die UAW sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitsklasse sind die UAW in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Incivo (in Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin) mit einem Schweregrad von wenigstens 2 im Vergleich zu Plazebo/Peginterferon alfa und Ribavirin bei HCVinfizierten Patienten
Gepoolte plazebo-kontrollierte Studien 108, C216, 104, 104EU und 106

In der Analyse der zusätzlichen Studie C211 ähnelte das Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung mit Incivo 1125 mg zweimal täglich demjenigen von Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Incivo 750 mg alle 8 Stunden erhielten. Es wurden keine neuen Erkenntnisse bezüglich der Sicherheit gewonnen.
UAW in Bezug auf Laborergebnisse waren Thrombozytopenie, Lymphopenie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyperbilirubinämie und Anstieg des Kreatinins im Blut (siehe Tabelle 5).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Hautausschlag
(Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu schwerwiegendem Ausschlag)
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien waren die allgemeine Inzidenz und der Schweregrad von Hautausschlägen erhöht, wenn Incivo zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde. Während der Behandlung mit Incivo-Kombinationstherapie wurden Hautausschläge (alle Schweregrade) bei 55% der Patienten und bei 33% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin beobachtet.
In der Kombinationsbehandlung mit Incivo wurden schwere Hautausschläge beschrieben. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien wurde ein schwerer Hautausschlag (meistens ekzematös, pruritisch und mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche) bei 4,8% der Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Incivo beobachtet, verglichen mit 0,4% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine.
5,8% der Patienten brachen die Behandlung mit Incivo alleine wegen eines Hautausschlags ab. 2,6% beendeten die Incivo-Kombinationsbehandlung wegen eines Hautausschlags, verglichen mit keinen unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien trat bei 0,4% der Patienten ein DRESS-Syndrom auf (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Laut klinischer Erfahrung hatten <0,1% der Patienten ein Stevens-Johnson-Syndrom. Alle diese Reaktionen waren nach einem Behandlungsabbruch reversibel.
Mehr als 90% der Fälle von Hautausschlag waren leicht oder mässig ausgeprägt. Der unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo beobachtete Hautausschlag wurde üblicherweise als pruritisch und ekzematös beschrieben und war auf weniger als 30% der Körperoberfläche beschränkt. Die Hälfte der Hautausschläge trat in den ersten vier Wochen auf; ein Hautausschlag kann jedoch zu jedem Zeitpunkt einer Kombinationsbehandlung mit Incivo auftreten. Ein Abbruch der Kombinationsbehandlung mit Incivo ist bei leichten und moderaten Hautausschlägen in der Regel nicht nötig.
Patienten mit leichten bis moderaten Hautausschlägen sollten hinsichtlich Anzeichen einer Progression überwacht werden, wobei eine solche jedoch nur selten auftrat (weniger als 10%). In den klinischen Studien erhielt die Mehrzahl der Patienten Antihistaminika und topische Kortikosteroide. Ein Abheilen des Hautausschlags erfolgte nach dem geplanten Ende oder einem Abbruch der Behandlung mit Incivo. Bis zu einem vollständigen Abheilen können jedoch mehrere Wochen vergehen.
Anämie
In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien wurde eine Anämie (alle Schweregrade) bei 32,1% der Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo und bei 14,8% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin als ein unerwünschtes Ereignis beobachtet. Hämoglobinwerte <10 g/dl wurden bei 34% der Patienten unter der Kombinationstherapie mit Incivo beobachtet, verglichen mit 14% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten. Hämoglobinwerte <8.5 g/dl wurden bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie mit Incivo beobachtet, verglichen mit 2% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten. Dosisreduktionen von Ribavirin wurden zur Behandlung der Anämien angewendet. Bei 21,6% der Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Incivo und bei 9,4% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine war eine Dosisreduktion von Ribavirin zur Behandlung der Anämie nötig. Die Anwendung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) war generell nicht zulässig und wurde nur bei 1% der Patienten in den klinischen Phase 2 und Phase 3 Studien angewendet. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und 3 Studien wurden Transfusionen während der Incivo/Plazebo-Behandlungsphase bei 2.5% der Patienten unter der Incivo Kombinationstherapie und bei 0.7% der Patienten, die Peginterferon alfa und Ribavirin alleine erhielten, beobachtet. Die Transfusionsraten über die gesamte Studienzeit betrugen 4.6% bzw. 1.6%. In plazebo-kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien beendeten 1.9% der Patienten die Behandlung mit Incivo wegen einer Anämie, während sie die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin fortsetzten. 0,9% der Patienten beendeten die Behandlung mit Incivo, Peginterferon alfa und Ribavirin wegen einer Anämie, verglichen mit 0,5% der Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anorektale Beschwerden und Symptome
In Plazebo-kontrollierten Phase 2 und 3 Studien wurden anorektale Beschwerden (z.B. Hämorrhoiden, anorektale Beschwerden, analer Pruritus und rektales Brennen) als unerwünschtes Ereignis (alle Schweregrade) von 26.2% der Patienten während einer Behandlung mit Incivo berichtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war von leichter (17.8%) oder mässiger Ausprägung (7.7%). Nur sehr wenige anorektale Ereignisse führten zu einem Behandlungsabbruch und alle Ereignisse bildeten sich nach Ende der Behandlungsphase mit Incivo zurück.
Untersuchungen (Veränderungen von Laborwerten)
Ausgewählte Veränderungen von Laborwerten mit DAIDS Grad 2 und höher, die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen und die als UAW gelten, welche bei HCV-infizierten Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit Incivo auftraten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Veränderungen von Laborwerten, DAIDS Grad ≥2, als UAW geltend, bei HCVinfizierten Patienten
Gepoolte plazebokontrollierte Studien 108, C216, 104, 104EU und 106
Basierend auf 1346 Patienten, die T12/PR in den Phase 2 und Phase 3 Studien erhielten
(T12/PR: Incivo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen)

ULN = upper limit of normal
Bemerkung: die Inzidenz wurde mittels der Anzahl der Patienten für jeden Parameter berechnet
* The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1.0 (Dezember 2004)
Die meisten Laborparameter kehrten bis Woche 24 wieder auf Werte zurück, wie sie unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine beobachtet werden, ausser der Thrombozytenzahl, die bis Woche 48 auf einem niedrigeren Niveau bleibt als unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Anstieg der Harnsäure (>Grad 2) im Serum tritt unter der Behandlung mit Incivo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (23.6% verglichen zu 3.2% mit Peginterferon alfa und Ribavirin)sehr häufig auf. Nach Ende der Behandlung mit Incivo sinken die Harnsäurespiegel typischerweise während der folgenden 8 Wochen wieder ab und sind mit denen vergleichbar, die bei Patienten unter Peginterferon alfa und Ribavirin alleine beobachtet werden.
Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der Kombinationstherapie mit Incivo, Peginterferon Alfa und Ribavirin, die in anderen klinischen Untersuchungen identifiziert wurden
Stevens-Johnson Syndrom (selten, <0,1%), welches nach Absetzen der Behandlung abheilte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
HIV-1-koinfizierte Patienten
Das Sicherheitsprofil von Incivo bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten (n= 60), die entweder keine antiretrovirale Therapie erhielten oder mit Efavirenz in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin behandelt wurden, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar. Bei den Patienten, die in der Gruppe mit einer Kombinationsbehandlung mit Incivo oder in der Gruppe mit Peginterferon alfa und Ribavirin mit Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden, wurde in Woche 2 ein vorübergehender Anstieg des indirekten Bilirubinwertes beobachtet, der bis Woche 12 annähernd auf den Ausgangswert zurückgekehrt war.
Zusätzliche unterwünschte Arzneimittelwirkungen unter der Kombinationstherapie mit Incivo, Peginterferon Alfa und Ribavirin, die nach der Markteinführung identifiziert wurden
Gastrointestinale Störungen
Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Erythema multiforme (EM).
toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Prärenale Azotämie mit oder ohne akutem Nierenversagen.