Pharmakokinetik

Absorption
Ruxolitinib gehört gemäss dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem zu den Klasse-1-Molekülen mit hoher Permeabilität, hoher Löslichkeit und schnellen Auflösungseigenschaften. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Anwendung schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) ungefähr 1 Stunde nach Dosierung erreicht werden.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Die mittlere Ruxolitinib Cmax und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 bis 200 mg. Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ruxolitinib nach Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit. Nach Dosierung mit einer fettreichen Mahlzeit war die mittlere Cmax mässig verringert (24%), während die mittlere AUC fast unverändert blieb (Anstieg von 4%).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) beträgt 72 l mit einer interindividuellen Variabilität von 29.4% bei MF-Patienten und 75 l mit einer interindividuellen Variabilität von 22.6% bei PV-Patienten.
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Ruxolitinib beträgt die Bindung an Plasmaproteine (zumeist an Albumin) in vitro ungefähr 97%. Eine Gesamtkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirnschranke nicht überwindet.
Metabolismus
Der Metabolismus erfolgt in der Leber. Im Plasma ist Ruxolitinib die vorherrschende Substanz mit 60%, zwei aktive hydroxylierte Metaboliten machen 25% und 11% der AUC der Ausgangsverbindung und weitere Metabolite wurden mit jeweils weniger als 10% identifiziert. Auf diese Metaboliten entfällt die Hälfte bis zu einem Fünftel der JAK-zugehörigen pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% via Fäzes ausgeschieden wurde. Unveränderter Wirkstoff machte weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Bei PV-Patienten betrug die Clearance 12.7 l/Std. bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Geschlecht, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit bei diesem Patientenkollektiv zu erkennen.
Die Clearance bei MF-Patienten betrug 17.7 l/Std. bei Frauen und 22.1 l/Std. bei Männern mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 39%.
Linearität/Nicht Linearität
In den Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurde eine Dosisproportionalität nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwacher, mässiger und schwerwiegender Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Ruxolitinib (nach Gabe von 25 mg), verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion um 87%, 28% beziehungsweise 65% erhöht. Basierend auf den Child-Pugh-Werten war kein klarer Zusammenhang mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung ersichtlich. Die terminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollen verlängert (4.1-5.0 Stunden gegenüber 2.8 Stunden).
Leichte, mittlere oder schwere hepatische Beeinträchtigung (NCI Kriterien) bei Patienten mit GvHD zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Parameter im pharmakokinetischen Populationsmodell.
GvHD-Patienten mit Leberbeteiligung: Es wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib basierend auf Leber-aGvHD vom Grad 1, 2 oder 3 beobachtet.
Bei Patienten mit Leber-aGvHD vom Grad 4 wurde eine geringere scheinbare Clearance von Ruxolitinib beobachtet im Vergleich zu Patienten ohne Leber-aGvHD.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahmen mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu, und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rasse
Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet. In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Jakavi wurde in pädiatrischen Patienten nicht ermittelt.