Präklinische Daten

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse effect level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
Die Verabreichung von Ruxolitinib an Jungratten führte zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Abmessungen der Knochen. Ruxolitinib wurde einmal täglich mittels einer Schlundsonde verabreicht, und zwar entweder in Dosen von 1.5 bis 75 mg/kg/Tag von Tag 7 (entspricht dem Neugeborenenalter beim Menschen) bis Tag 63 post partum (pp) oder von 15 mg/kg/Tag von Tag 14 (entspricht dem Alter von 1 Jahr beim Menschen) bis Tag 63 pp/kg/Tag oder von 5, 15 und 60 mg/kg/Tag von Tag 21 (entspricht dem Alter von 2 bis 3 Jahren beim Menschen) bis Tag 63 pp. Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (1200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) führten in den Fällen, in denen die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, zu Frakturen und einer vorzeitigen Beendigung der Gruppen. Wenn die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, wurde bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag (≥140 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) eine Verminderung des Knochenwachstums festgestellt, und wenn die Behandlung an Tag 14 oder an Tag 21 begonnen hatte, war dies bei Dosen ≥15 mg/kg/Tag (≥200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) der Fall. Die Auswirkungen waren im Allgemeinen umso schwerwiegender, je früher im postnatalen Zeitraum die Verabreichung eingeleitet wurde. Abgesehen von den Auswirkungen auf die Knochenentwicklung, war das Toxizitätsprofil bei Jungratten vergleichbar mit dem bei erwachsenen Ratten. Es können keine verlässlichen Aussagen zu Sicherheitsabständen gemacht werden, da Expositionsdaten bislang nur von erwachsenen Menschen vorliegen.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie wurde Ruxolitinib männlichen Ratten vor und während der Paarung und weiblichen Ratten vor der Paarung und bis zum Tag der Einnistung des Embryos (Implantation) (Trächtigkeitstag 7) verabreicht. Ruxolitinib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfunktion. Bei weiblichen Ratten führten jedoch Dosen von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Abgang des Embryos nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa 34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich.
Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral in Dosen von 15, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen verabreicht. Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte Fehlbildungen. Allerdings wurde bei Ratten bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts um etwa 9% festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich entspricht. Bei Kaninchen wurden bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag ein um etwa 8% geringeres Gewicht des Fetus und erhöhte späte Resorptionen festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 0.07-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde trächtigen Tieren von der Einnistung bis zur Laktation Ruxolitinib in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten ausgewerteten Dosis (das 0.3-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg zweimal täglich) gab es bei den Jungtieren keine behandlungsbedingten adversen Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes oder bezüglich des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter.
Bei laktierenden Ratten, denen am Tag 10 (postnatal) eine Einzeldosis von 30 mg/kg verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Ruxolitinib in der Milch innerhalb von 24 Stunden 13-mal höher als im mütterlichen Plasma.