Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.
Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom
Knochenmetastasen
In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zoledronsäure 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zoledronsäure (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3–4 Wochen behandelt.
Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zoledronsäure 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%).
606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zoledronsäure 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zoledronsäure 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0,03).
In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zoledronsäure 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zoledronsäure ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zoledronsäure 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zoledronsäure 4mg 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zoledronsäure 4 mg verzögert (488 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009). Zoledronsäure 4mg verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zoledronsäure 4 mg vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zoledronsäure 4 mg berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure 4 mg vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zoledronsäure 4mg mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zoledronsäure 4 mg vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zoledronsäure 4 mg vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zoledronsäure-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zoledronsäure 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zoledronsäure 4 mg zu Placebo war 0,61 (p= 0,027). Bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
Hyperkalzämie
Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.
Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zoledronsäure und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zoledronsäure und Pamidronat war statistisch signifikant.
In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zoledronsäure innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zoledronsäure, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.
Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.