Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC
Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Crizotinib-Exposition von insgesamt 1'722 Patienten: 1'669 Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC in den randomisierten Phase 3 Studien 1007 oder 1014, oder in den einarmigen Studien 1001 oder 1005 sowie 53 Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC in der einarmigen Studie 1001 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»). Diese Patienten erhielten eine Startdosis von 250 mg zweimal täglich. Die Sicherheitsdaten aus der Studie OO12-01 wurden in nachfolgender Übersicht nicht miteingeschlossen, wobei diese Daten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Crizotinib übereinstimmen.
Für Patienten mit ALK-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1014 47 Wochen bei Patienten im Crizotinib-Arm (n = 171) und 23 Wochen bei Crossover Patienten (n = 109). In Studie 1007 (n = 172) betrug sie 48 Wochen, in Studie 1001 (n = 154) 57 Wochen und in Studie 1005 (n = 1'063) 45 Wochen.
Für Patienten mit ROS1-positivem NSCLC betrug die mediane Behandlungsdauer mit Crizotinib in Studie 1001 (n = 53) 101 Wochen.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT-Intervallverlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.
Aufgrund von unerwünschten Wirkungen unabhängig von der Kausalität wurden bei insgesamt 15% der Patienten Dosisreduktionen vorgenommen, bei 44% kam es zu einer Unterbrechung der Therapie. Bei 18% der Patienten wurde die Behandlung permanent abgebrochen.
Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
Die Daten zur Sicherheitsanalyse basieren auf pädiatrischen Patienten, welche Crizotinib zur Behandlung einer Vielzahl von Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT in zwei einarmigen Studien erhielten (Studie 0912 [n = 36] und Studie 1013 (n = 5). Die Gesamtpopulation beinhaltet 25 pädiatrische Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren und 16 pädiatrische Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren ein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
Bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n=110) betrug die mediane Behandlungsdauer 2.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 11 Patienten (10%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 47 Patienten (43%) bzw. 15 Patienten (14%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥60%) waren erhöhte Transaminasen, Erbrechen, Neutropenie, Übelkeit und Diarrhö. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.
Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL betrug die mediane Behandlungsdauer 5.1 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 1 Patienten (4%) verzeichnet. 11 von 25 Patienten (44%) mit ALK-positivem ALCL brachen die Behandlung mit Crizotinib endgültig ab, um sich anschliessend einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zu unterziehen. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 17 Patienten (68%) bzw. 4 Patienten (16%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Diarrhö, Erbrechen, erhöhte Transaminasen, Neutropenie, Leukopenie und Übelkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (≥40%) waren Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie.
In einer Studie, in der Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL bewertet wurde (Studie ANHL12P1; NCT01979536), hatten 13 von 66 Patienten (20%) ein thromboembolisches Ereignis Grad 2 oder höher, einschliesslich Lungenembolie bei 6%. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie wurden bei Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL nicht untersucht. Hingegen wurde Studie 0912 in pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL durchgeführt.
Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem IMT betrug die mediane Behandlungsdauer 21.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 4 Patienten (25%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 12 Patienten (75%) bzw. 4 Patienten (25%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.
Das Sicherheitsprofil von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALK-positivem ALCL oder nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT stimmte im Allgemeinen mit dem zuvor bei Erwachsenen mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC festgestellten überein. Zwar traten in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten nicht alle unerwünschten Wirkungen auf, die in der erwachsenen Population beobachtet wurden, aber bei pädiatrischen Patienten sollten dennoch dieselben unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden wie bei erwachsenen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten gelten dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung wie bei erwachsenen Patienten.
Die Häufigkeitsangaben in nachfolgender Auflistung beziehen sich auf die kombinierten Daten von NSCLC und pädiatrischen Patienten (n=1832). Für spezifische unerwünschte Wirkungen mit nennenswerten Unterschieden in pädiatrischen Patienten mit allen Tumortypen (n=110) oder pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL/IMT (n=41) verglichen mit der adulten Population wurden zusätzliche Informationen zu Häufigkeiten angegeben.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konventionen geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (25%, 90% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst «Preferred Terms» [PTs] febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (17%, 78% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst PTs Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt), Lymphopenie (10%, 55% in pädiatrischen Patienten).
Häufig: Thrombozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Testosteron im Blut erniedrigt (umfasst PTs Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (30%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindelgefühl (25%; umfasst PTs Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope), Neuropathie (25%; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, muskuläre Schwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes Gefühl auf der Haut), Geschmackstörung (12%).
Häufig: Intrakranielle Blutung (2 pädiatrische Patienten [1.8%], beide mit Hirntumoren).
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörungen (62%; umfasst PTs Doppeltsehen, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert, visuelles Leuchten, Gesichtsfelddefekt, Sehverschlechterung, Mouches volantes). Basierend auf dem «Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK)] berichteten erwachsene Patienten mit NSCLC, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden, dass die Sehstörungen im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auftraten. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie (13%; umfasst PTs Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie).
Häufig: Herzinsuffizienz (umfasst PTs Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Auswurffraktion verkleinert, Linksherzinsuffizienz, Lungenödem), Elektrokardiogramm QT verlängert, Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (umfasst PTs akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (57%, 83% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Diarrhoe (55%, 85% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Erbrechen (52%, 95% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Obstipation (42%), Stomatitis (15%).
Häufig: Erkrankungen der Speiseröhre (umfasst PTs Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, schmerzhaftes Schlucken, Oesophagusobstruktion, oesophageale Schmerzen, Oesophagusspasmus, Oesophagusulkus, Oesophagitis, Refluxoesophagitis), Dyspepsie.
Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (umfasst PTs Darmperforation, Dickdarmperforation).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (35%, 87% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Alaninaminotransferase erhöht 32% [Grad 3: 7%, Grad 4: 2%], 75% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 5%, Grad 4: 1%]; Aspartataminotransferase erhöht 25% [Grad 3: 4%, Grad 4: 1%], 70% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 6%, Grad 4: 1%]; Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht; Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht).
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht [Grad 3-4: 1%, pädiatrische Patienten Grad 1-3: 19%].
Gelegentlich: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (12%).
Gelegentlich: Photosensitivität.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%, 45% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Kreatinin im Blut erhöht, renale Kreatinin-Clearance vermindert).
Häufig: Nierenzyste (umfasst PTs Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödem (45%, 19% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem), Erschöpfung (31%, 46% in pädiatrischen Patienten), Asthenie (12%).
Untersuchungen
Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (1%; Kreatinphosphokinase war kein Standardtest in klinischen Studien).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC
Herzinsuffizienz
Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1'722) hatten 19 Patienten (1.1%), die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 Patienten (0.5%) hatten Grad 3 oder 4, und 3 Patienten (0.2%) einen tödlichen Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenwerte
In klinischen Studien mit Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.