Zusammensetzung

Wirkstoffe
Moroctocogum alfa*.
* Humaner Gerinnungsfaktor VIII, mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt (CHO = Chinese Hamster Ovary).
Hilfsstoffe
Pulver: L-Histidinum, natrii chloridum (corresp. 14 mg natrium), saccharum, polysorbatum 80, calcii chloridum dihydricum.
Lösungsmittel: Natrii chloridum (corresp. 15 mg natrium), aqua ad iniectabilia.
Natriumgehalt pro Fertigspritze (Pulver und Lösungsmittel): 29 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ReFacto AF FuseNGo Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden, sowie für die Routine- und Operationsprophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII oder klassische Hämophilie).
ReFacto AF FuseNGo kann bei Erwachsenen und Kindern aller Altersgruppen, einschliesslich Neugeborenen, verwendet werden.
ReFacto AF FuseNGo enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist folglich nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit ReFacto AF FuseNGo Antihämophiliefaktor (rekombinant) muss unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie A erfahrenen Arztes begonnen werden.
Die für ReFacto AF FuseNGo angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF FuseNGo wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF FuseNGo Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch «Pharmakokinetik».
Ein anderes Moroctocog alfa-Produkt, das ausserhalb Europas zur Verwendung zugelassen wurde, hat eine abweichende Aktivität. Diese wurde mit einem Herstellungsstandard bestimmt, der mittels des One-Stage-Gerinnungs-Assays gegen den internationalen WHO-Standard kalibriert wurde. Dieses Produkt ist am Handelsnamen XYNTHA erkennbar. Durch die Unterschiede zwischen den Methoden, die angewandt werden, um die Aktivität der Produkte zu bestimmen, entspricht 1 I.E. XYNTHA (kalibriert mit dem One-Stage-Assay) etwa 1.38 I.E. ReFacto AF FuseNGo (kalibriert mit dem chromogenen Assay). Wenn ein Patient, der normalerweise mit XYNTHA behandelt wird, ReFacto AF FuseNGo verordnet bekommt, sollte der behandelnde Arzt auf der Basis der Faktor VIII-Wiederfindung eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen in Erwägung ziehen.
Personen mit Hämophilie A sollten auf der Basis ihres laufenden Behandlungsschemas angewiesen werden, bei Reisen eine angemessene Menge Faktor VIII für vorauszusehende Behandlungen mitzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor Reisen mit ihrem Arzt oder Apotheker zu beraten.
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die applizierten Dosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Bei Vorhandensein eines Inhibitors kann eine höhere Dosierung oder eine entsprechende spezifische Behandlung erforderlich werden.
Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen World Health Organisation (WHO) Standards für Faktor VIII-Produkte, in internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als ein Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.
Eine internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas. Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten stets auf die klinische Wirksamkeit im Einzelfall angepasst sein.
Bei den nachfolgend aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereiches oder in I.E./dl) im angegebenen Behandlungszeitraum abfallen.
Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.

Es wird empfohlen, während der Behandlung entsprechende Kontrollen der Faktor VIII-Spiegel durchzuführen, um die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Infusionen zu bestimmen. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Koagulationsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unbedingt erforderlich. Bei einzelnen Patienten kann das Ansprechen auf substituierten Faktor VIII schwanken, wodurch es zu unterschiedlichen Recovery-Werten und Halbwertszeiten kommen kann.
Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen von 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können auch kürzere Verabreichungsintervalle oder eine höhere Dosierung erforderlich sein.
Patienten, die eine Faktor VIII-Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor VIII-Inhibitor vorhanden ist. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln von über 10 B.E. kann die Faktor VIII-Therapie unwirksam sein. Dann sollten andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Fertigspritze benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
Umstellung von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo
Beim Wechsel von einem anderen Faktor VIII-Präparat auf ReFacto AF FuseNGo muss der Patient sorgfältig während der ersten 4 Wochen auf Dosierung und Blutungsneigung überwacht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
Ältere Patienten
In klinischen Studien waren keine Patienten eingeschlossen, die 65 Jahre oder älter waren. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten auf individueller Basis bestimmt werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden mit ReFacto sowohl an vorbehandelten Kindern und Jugendlichen (n=31, Alter 8-18 Jahre) wie auch in zuvor unbehandelten Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern (n=101, Alter <1-52 Monate) durchgeführt.
Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF FuseNGo behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden. Im Rahmen einer Studie mit ReFacto an Kindern unter 6 Jahren zeigte die pharmakokinetische Analyse eine Halbwertszeit und Wiederfindung (Recovery), die niedriger waren als bei älteren Kindern oder Erwachsenen, siehe auch «Pharmakokinetik».
In einer klinischen Studie war bei Kindern unter 6 Jahren bei Blutungsepisoden die mittlere Dosis je Infusion von ReFacto höher als die mittlere Dosis, die bei älteren Kindern und Erwachsenen verabreicht wurde (51.3 I.E./kg bzw. 29.3 I.E./kg).
Kinder unter 6 Jahren, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 50 I.E./kg von ReFacto und erfuhren durchschnittlich 6.1 Blutungsepisoden pro Jahr. Ältere Kinder und Erwachsene, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 27 I.E./kg und erfuhren durchschnittlich 10 Blutungsepisoden pro Jahr.
Art der Anwendung
ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze erfolgt wie in der Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Die Applikationsgeschwindigkeit muss dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten am angenehmsten ist.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe. Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Nesselausschlag, allgemeine Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Stenoseatmung, niedriger Blutdruck) sowie Anaphylaxie aufgeklärt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Verabreichung von ReFacto AF FuseNGo sofort zu unterbrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle eines Schocks müssen die derzeitigen medizinischen Standards zur Schockbehandlung beachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und abhängig von Typ und der Schwere der Reaktion ihren Arzt zu kontaktieren/eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)
Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Exposition gegenüber Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen entwickeln.
Inhibitoren wurden bei PTPs beobachtet, die Faktor VIII-Produkte, einschliesslich ReFacto AF, erhielten. Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitor-Entwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.
Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch angemessene klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Berichte über mangelhafte Wirkung
Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde vereinzelt über eine mangelhafte Wirkung, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirkung von ReFacto wurde beschrieben als «Blutungen in Zielgelenke», «Blutung in neue Gelenke» oder «das subjektive Gefühl einer neuen Blutung» beim Patienten.
Bei Verschreibung von ReFacto AF FuseNGo ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält 29 mg Natrium pro Fertigspritze entsprechend 1.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie A nur in seltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungswerte zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII nur nach strenger Indikationsstellung während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Faktor VIII-Hemmung
Es ist bekannt, dass sich bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) bilden können. Wie bei allen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten müssen die Patienten auf die Entwicklung von Inhibitoren hin überwacht und diese unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda Einheiten (B.E.) austitriert werden. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.
Faktor VIII-Hemmung - PTPs
In einem gepoolten Datensatz aus 641 PTPs, die mit ReFacto (1 klinische Studie) oder ReFacto AF/XYNTHA (7 klinische Studien) behandelt wurden, gab es 11 (1.7%) Fälle von bestätigter Faktor VIII-Hemmung (1 hochtitrig [≥5 B.E./ml], 10 niedrigtitrig [<5 B.E./ml]).
In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei PTPs bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposure days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. 98 der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
In einer klinischen Studie bei PTPs mit Hämophilie A (Faktor VIII:C ≤2%), die sich einer grösseren Operation unterziehen mussten, wurde 1 Inhibitor beobachtet bei 30 mit ReFacto AF behandelten Patienten.
In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an pädiatrischen (n=37, Alter <12 Jahre) PTPs (FVIII:C <1%), bildete der Prozentsatz an Patienten mit klinisch signifikanter Inhibitor-Entwicklung den primären Endpunkt für die Sicherheit. Kein Patient erfüllte die gemäss Prüfplan definierten Kriterien einer klinisch signifikanten FVIII-Inhibition. Bei 2 Patienten (im Alter von <6 Jahren) entwickelten sich transiente niedrigtitrige FVIII-Inhibitoren. Bei beiden Patienten zeigte sich beim selben Termin (ED 10–15) ein Abfall der Recovery mit positivem Inhibitor-Nachweis und anschliessender Rückkehr zur erwarteten Recovery. Keiner der Patienten zeigte klinisch manifeste Anzeichen der FVIII-Inhibition, und keiner der Patienten erhielt aufgrund des Ereignisses eine spezifische Behandlung.
In einer klinischen Studie zu XYNTHA an pädiatrischen (im Alter von 6 Monaten bis <16 Jahren) PTPs (≥20 ED) mit Hämophilie A (FVIII:C ≤2%) wurde bei 49 Patienten mit Risiko für eine Inhibitor-Entwicklung in der Studie 1 niedrigtitriger, klinisch stummer Inhibitor beobachtet.
In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten 1 Inhibitorbildung (hochtitrig) beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.
Faktor VIII-Hemmung - PUPs
In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) PUPs unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle behandelten 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1'299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an PUPs (im Alter von <6 Jahren, n=23) hatten 8 Patienten (34.8%) FVIII-Inhibitoren (4 Patienten hochtitrige >5 B.E./ml und 4 Patienten niedrigtitrige ≤5 B.E./ml). Fünf (21.7%) dieser Patienten erfüllten die im Prüfplan definierten Kriterien für klinisch signifikante FVIII-Inhibitoren mit Nachweis von Inhibitoren bei 2 aufeinander folgenden Blutentnahmen und der Notwendigkeit einer Verabreichung alternativer Präparate für die Hämostase und/oder einer niedrigen FVIII-Erholung sowie fehlender Wirksamkeit.
Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss den folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit abnehmend aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Faktor VIII-Hemmung (PUPs) (31.5%).
Häufig: Faktor VIII-Hemmung (PTPs).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Antikörpertest positiv, Antikörper gegen Faktor VIII positiv.
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetit vermindert.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.9%).
Häufig: Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Dysgeusie, periphere Neuropathie, Somnolenz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutung, Hämatom.
Gelegentlich: Hypotonie, Flush, Thrombophlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (14.1%).
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionstest anomal.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Gelegentlich: Hyperhidrosis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (15.2%).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (20.1%).
Häufig: Katheterstellenbedingte Reaktion, Schüttelfrost.
Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Entzündung an der Injektionsstelle.
Untersuchungen
Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, allgemeine Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, Stenoseatmung einschliessen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen können.
Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von PTPs zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs, die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtlichen klinischen Auswirkungen.
Pädiatrische Population
Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als «Verwirrtheit» beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als «möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend» berichtet.
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n=18, Alter 12–16 in einer Studie und n=49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.
Klinische Daten aus abgeschlossenen Studien zu Moroctocog alfa (AF-CC) bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 Patienten im Alter <6 und 19 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren; XYNTHA: n=51, 46 Patienten im Alter von <6 und 5 Patienten im Alter von 6 bis <16 Jahren) und zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 Patienten im Alter von <6 Jahren) zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil wie das Vorgängerpräparat Moroctocog alfa (ReFacto) (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1'438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet «Albumin-frei».
Wirkungsmechanismus
Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopöe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF FuseNGo beträgt ca. 7'600 bis 13'800 I.E./mg Protein.
ReFacto AF FuseNGo Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist ein Arzneimittel, dessen funktionelle Merkmale mit denen des endogenen Faktors VIII vergleichbar sind.
Nach der Infusion bei einem Hämophilie-Patienten bindet sich der Faktor VIII an den im Blutkreislauf des Patienten vorhandenen von-Willebrand-Faktor.
Aktiver Faktor VIII beschleunigt als Kofaktor von aktivem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktiven Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt anschliessend Prothrombin in Thrombin um. Thrombin setzt schliesslich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet. Da die Aktivität des Faktors VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, wird eine Substitutionstherapie erforderlich.
Hämophilie A ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Immuntoleranzinduktion
Die Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die Inhibitoren gegen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des Inhibitortiters auf <0.6 B.E./ml auf. 11 von ihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥5 B.E./ml) und 9 gehörten zu den 10 Patienten, die anfänglich niedrige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die niedrige Inhibitortiter entwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine Langzeitergebnisse vor.
Klinische Wirksamkeit
In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 PTPs mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die «Per-Protocol»-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
Intent-To-Treat Analysen der klinischen Wirksamkeitsvariablen in der open-label Sicherheits- und Wirksamkeitsperiode zeigten ähnlich positive Resultate. Alle 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Routineprophylaxe; die median verabreichte Dosis war 30.2 I.E./kg (Bereich von 6.8 bis 76.9 I.E./kg). Die meisten Patienten (57/94; 60.6%) zeigten keine spontanen Blutungen unter Routine-Prophylaxe. Die mediane auf das Jahr umgerechnete Blutungsrate für alle Blutungsepisoden lag bei 1.9 (Mittelwert 3.9, Bereich 0–42.1) und zeigt damit eine wirksame Blutungsprävention in der Studienpopulation an. 53 der 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Therapie bei Bedarf; die median verabreichte Dosis war 30.6 I.E./kg (Bereich 6.4–74.4 I.E./kg). Die Mehrheit der Blutungsepisoden (173/187; 92.5%) konnten mit 1 oder 2 Infusionen gestillt werden. Das Resultat war unabhängig von der Lokalisation der Blutung. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde bei Blutungen in Gelenken, in Weichteilgewebe/Muskeln und anderen Stellen beobachtet.
In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten PTPs mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2'400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.

Pharmakokinetik

In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100.6%, für AUCt 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt «0» bis «unendlich») 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe «Dosierung/Anwendung») aus einer cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A

Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.
In einer Studie mit cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» für die Recovery 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
In der gleichen Studie mit 30 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre), in der die FVIII-Aktivität von ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-FVIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen One-Stage-Gerinnungs-Assays bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.
Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n=59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 bis 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 PUPs ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Keine Angaben.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Keine Angaben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
ReFacto AF
In einer Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindern im Alter von 28 Tagen bis <2 Jahren bei 1.32±0.65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindern zwischen 2 und <6 Jahren bei 1.7 und 1.8 IE/dl pro IE/kg. Ausser in den Fällen mit Nachweis von Inhibitoren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und die individuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von Inhibitoren) bis 2.7 IE/dl pro IE/kg.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in einer Studie an 37 pädiatrischen PTPs nach einer Dosis von 50 IE/kg beobachtet wurden.
Mittelwert±SD pharmakokinetischer Parameter von FVIII nach Einzeldosis von 50 IE/kg bei pädiatrischen PTPs

a Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) für alle, ausser arithmetisches Mittel±SD für inkrementelle Recovery und t½.
b Nur Patienten zwischen 6 und <12 Jahren.
Abkürzungen: Cmax = maximale beobachtete Konzentration; CV = Variationskoeffizient (coefficient of variation); AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 mit Extrapolation bis unendlich (area under the curve); t½ = terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Steady-State-Volumen der Verteilung.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Mehrfachdosis-Toxizität und Genotoxizität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen.
Zur Kanzerogenese oder Reproduktionstoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, einschliesslich anderen Infusionslösungen, gemischt werden.
Es ist ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden. Es kann zu einem Behandlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Gerinnungsfaktor VIII an die inneren Oberflächen einiger Infusionshilfsmittel kommen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze angegeben.
Das Produkt darf einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und während einer einzigen Periode von maximal 3 Monaten bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Nachdem es einmal bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Es muss daher spätestens bei Ablauf dieser 3-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur sofort verwendet oder entsorgt werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution oder Entfernung der grauen Spitzenkappe verwendet werden. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Verwenden Sie zum Auflösen und Injizieren nur das in der Packung enthaltene Zubehör.
Das lyophilisierte Pulver in der oberen Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze muss mit dem Lösungsmittel in der unteren Kammer der ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Fertigspritze leicht schwenken, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Für zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung beachten Sie bitte die jeder Packung beiliegende Patienteninformation.
Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar oder leicht opaleszent und farblos. Wenn sichtbare Partikel oder Verfärbungen auftreten, ist die Lösung nicht zu verwenden.
Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise» genau befolgt werden.
Die Schläuche des mitgelieferten Infusionssets enthalten kein DEHP.
Bewahren Sie alle Arzneimittel und Kanülen für Kinderhand unerreichbar auf.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.
Nicht-Medizinalpersonen, die das Arzneimittel verabreichen, müssen sorgfältig geschult werden.

Zulassungsnummer

62146 (Swissmedic).

Packungen

ReFacto AF FuseNGo 250, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
ReFacto AF FuseNGo 500, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
ReFacto AF FuseNGo 1000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
ReFacto AF FuseNGo 2000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
ReFacto AF FuseNGo 3000, je 1 Fertigspritze mit Pulver und Lösungsmittel [B].
Jede Packung ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält zudem:
·1 Spritzenkolben.
·1 sterile blaue Entlüftungskappe.
·1 steriles Infusionsset.
·2 Alkoholtupfer.
·1 Mullkompresse.
·1 Pflaster.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2020.
LLD V014