Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
ReFacto AF FuseNGo Fertigspritze enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1'438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und post-translationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet «Albumin-frei».
Wirkungsmechanismus
Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopöe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF FuseNGo beträgt ca. 7'600 bis 13'800 I.E./mg Protein.
ReFacto AF FuseNGo Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist ein Arzneimittel, dessen funktionelle Merkmale mit denen des endogenen Faktors VIII vergleichbar sind.
Nach der Infusion bei einem Hämophilie-Patienten bindet sich der Faktor VIII an den im Blutkreislauf des Patienten vorhandenen von-Willebrand-Faktor.
Aktiver Faktor VIII beschleunigt als Kofaktor von aktivem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktiven Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt anschliessend Prothrombin in Thrombin um. Thrombin setzt schliesslich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet. Da die Aktivität des Faktors VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, wird eine Substitutionstherapie erforderlich.
Hämophilie A ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Immuntoleranzinduktion
Die Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die Inhibitoren gegen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des Inhibitortiters auf <0.6 B.E./ml auf. 11 von ihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥5 B.E./ml) und 9 gehörten zu den 10 Patienten, die anfänglich niedrige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die niedrige Inhibitortiter entwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine Langzeitergebnisse vor.
Klinische Wirksamkeit
In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (on-demand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 PTPs mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die «Intent-To-Treat» (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die «Per-Protocol»-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
Intent-To-Treat Analysen der klinischen Wirksamkeitsvariablen in der open-label Sicherheits- und Wirksamkeitsperiode zeigten ähnlich positive Resultate. Alle 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Routineprophylaxe; die median verabreichte Dosis war 30.2 I.E./kg (Bereich von 6.8 bis 76.9 I.E./kg). Die meisten Patienten (57/94; 60.6%) zeigten keine spontanen Blutungen unter Routine-Prophylaxe. Die mediane auf das Jahr umgerechnete Blutungsrate für alle Blutungsepisoden lag bei 1.9 (Mittelwert 3.9, Bereich 0–42.1) und zeigt damit eine wirksame Blutungsprävention in der Studienpopulation an. 53 der 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Therapie bei Bedarf; die median verabreichte Dosis war 30.6 I.E./kg (Bereich 6.4–74.4 I.E./kg). Die Mehrheit der Blutungsepisoden (173/187; 92.5%) konnten mit 1 oder 2 Infusionen gestillt werden. Das Resultat war unabhängig von der Lokalisation der Blutung. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde bei Blutungen in Gelenken, in Weichteilgewebe/Muskeln und anderen Stellen beobachtet.
In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten PTPs mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder «sehr gut» oder «gut» für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als «normal» oder «nicht vorhanden» beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2'400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.