Unerwünschte Wirkungen

Faktor VIII-Hemmung
Es ist bekannt, dass sich bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) bilden können. Wie bei allen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten müssen die Patienten auf die Entwicklung von Inhibitoren hin überwacht und diese unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda Einheiten (B.E.) austitriert werden. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.
Faktor VIII-Hemmung - PTPs
In einem gepoolten Datensatz aus 641 PTPs, die mit ReFacto (1 klinische Studie) oder ReFacto AF/XYNTHA (7 klinische Studien) behandelt wurden, gab es 11 (1.7%) Fälle von bestätigter Faktor VIII-Hemmung (1 hochtitrig [≥5 B.E./ml], 10 niedrigtitrig [<5 B.E./ml]).
In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei PTPs bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit. Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposure days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. 98 der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
In einer klinischen Studie bei PTPs mit Hämophilie A (Faktor VIII:C ≤2%), die sich einer grösseren Operation unterziehen mussten, wurde 1 Inhibitor beobachtet bei 30 mit ReFacto AF behandelten Patienten.
In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an pädiatrischen (n=37, Alter <12 Jahre) PTPs (FVIII:C <1%), bildete der Prozentsatz an Patienten mit klinisch signifikanter Inhibitor-Entwicklung den primären Endpunkt für die Sicherheit. Kein Patient erfüllte die gemäss Prüfplan definierten Kriterien einer klinisch signifikanten FVIII-Inhibition. Bei 2 Patienten (im Alter von <6 Jahren) entwickelten sich transiente niedrigtitrige FVIII-Inhibitoren. Bei beiden Patienten zeigte sich beim selben Termin (ED 10–15) ein Abfall der Recovery mit positivem Inhibitor-Nachweis und anschliessender Rückkehr zur erwarteten Recovery. Keiner der Patienten zeigte klinisch manifeste Anzeichen der FVIII-Inhibition, und keiner der Patienten erhielt aufgrund des Ereignisses eine spezifische Behandlung.
In einer klinischen Studie zu XYNTHA an pädiatrischen (im Alter von 6 Monaten bis <16 Jahren) PTPs (≥20 ED) mit Hämophilie A (FVIII:C ≤2%) wurde bei 49 Patienten mit Risiko für eine Inhibitor-Entwicklung in der Studie 1 niedrigtitriger, klinisch stummer Inhibitor beobachtet.
In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten 1 Inhibitorbildung (hochtitrig) beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.
Faktor VIII-Hemmung - PUPs
In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) PUPs unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E./ml und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E./ml. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle behandelten 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1'299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
In einer klinischen Studie zu ReFacto AF an PUPs (im Alter von <6 Jahren, n=23) hatten 8 Patienten (34.8%) FVIII-Inhibitoren (4 Patienten hochtitrige >5 B.E./ml und 4 Patienten niedrigtitrige ≤5 B.E./ml). Fünf (21.7%) dieser Patienten erfüllten die im Prüfplan definierten Kriterien für klinisch signifikante FVIII-Inhibitoren mit Nachweis von Inhibitoren bei 2 aufeinander folgenden Blutentnahmen und der Notwendigkeit einer Verabreichung alternativer Präparate für die Hämostase und/oder einer niedrigen FVIII-Erholung sowie fehlender Wirksamkeit.
Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis «je Patient» abgeschätzt und werden gemäss den folgenden Kategorien beschrieben: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), und «Gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit abnehmend aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Faktor VIII-Hemmung (PUPs) (31.5%).
Häufig: Faktor VIII-Hemmung (PTPs).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Antikörpertest positiv, Antikörper gegen Faktor VIII positiv.
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetit vermindert.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.9%).
Häufig: Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Dysgeusie, periphere Neuropathie, Somnolenz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutung, Hämatom.
Gelegentlich: Hypotonie, Flush, Thrombophlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (14.1%).
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionstest anomal.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Gelegentlich: Hyperhidrosis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (15.2%).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (20.1%).
Häufig: Katheterstellenbedingte Reaktion, Schüttelfrost.
Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Entzündung an der Injektionsstelle.
Untersuchungen
Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, allgemeine Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, Stenoseatmung einschliessen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen können.
Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von PTPs zeigten in einer Studie mit ReFacto (mit dem vorherigen Prozess hergestellt) einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs, die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtlichen klinischen Auswirkungen.
Pädiatrische Population
Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als «Verwirrtheit» beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als «möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend» berichtet.
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n=18, Alter 12–16 in einer Studie und n=49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten.
Klinische Daten aus abgeschlossenen Studien zu Moroctocog alfa (AF-CC) bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 Patienten im Alter <6 und 19 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren; XYNTHA: n=51, 46 Patienten im Alter von <6 und 5 Patienten im Alter von 6 bis <16 Jahren) und zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 Patienten im Alter von <6 Jahren) zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil wie das Vorgängerpräparat Moroctocog alfa (ReFacto) (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.