Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR08
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-) Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl die Wirkung von Emtricitabin als auch die von Tenofovir ist spezifisch für das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) und das Hepatitis-B-Virus.
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reversen Transkriptase vermittelt.
Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Die Dreifachkombination aus Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelkombinationsstudien zu Emtricitabin mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.
Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
Rilpivirin zeigte eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml).
Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM.
In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).
In Arzneimittelkombinationsstudien zu Tenofovir mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.
Resistenz
Basierend auf allen verfügbaren Invitro- und Invivo-Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen der Reversen Transkriptase von HIV-1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Eviplera beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.
Die Informationen zu diesen Resistenz-assoziierten Mutationen können nicht herangezogen werden, um die Wirkung von Eviplera bei Patienten vorherzusagen, bei denen unter einer antiretroviralen Therapie, insbesondere unter NNRTI-enthaltenden Therapien, ein virologisches Versagen aufgetreten ist.
Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Eviplera von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Zellkultur
Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution an der Reversen Transkriptase. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution an der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, die zu einer leicht verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führt. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden. Bei den K65R-, M184V- und K65R+M184V-Substitutionen von HIV-1 bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin unbeeinträchtigt.
Rilpivirinresistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTIresistentem HIV-1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein höheres Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirin-Arm beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche, virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenz-Arm). Von diesen virologischen Versagen nach Woche 48 traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml auf.
In der gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wurde bei 78 Patienten virologisches Versagen festgestellt. Für 71 dieser Patienten lagen genotypische Resistenzdaten vor. Folgende mit einer NNRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei diesen Patienten im Rahmen dieser Analyse am häufigsten: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren in den Analysen zu Woche 48 und Woche 96 die gleichen. Das Vorliegen der Mutationen V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen in den Studien. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Behandlung mit Rilpivirin auf, gewöhnlich in Kombination mit der M184I-Substitution. Im Rilpivirin-Arm entwickelten 52% der Patienten mit virologischem Versagen gleichzeitig mit einer NNRTI- und NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patienten: K65R, K70E, M184V/I und K219E während des Behandlungszeitraums.
Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Rilpivirin entwickelt haben, hatten 4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs.
Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
Studie GS-US-264-0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn [Eviplera-Arm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung analysiert, wobei für alle Patienten Genotyp- und Phänotyp-Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, bei dem die Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR-]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6%), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV-1 von 2 weiteren Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz auf.
Die am häufigsten aufgetretenen Resistenzmutationen bei den mit Eviplera behandelten Patienten waren M184V/I und E138K in der Reversen Transkriptase. Die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir blieb bei allen Patienten erhalten. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die bereits bei Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution aufwiesen, behielten 17 von 18 Patienten im Eviplera-Arm und 5 von 6 Patienten im SBR-Arm die virologische Suppression nach Umstellung auf Eviplera über 48 bzw. 24 Behandlungswochen bei. Bei einem Patienten mit vorbestehender K103N-Substitution bei Studienbeginn kam es bis Woche 48 zu virologischem Versagen mit zusätzlich auftretender Resistenz.
Studie GS-US-264-0111: Bis Woche 48 ist es bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen aus der Gruppe von Patienten, deren Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurde, nicht zur Resistenzentwicklung gekommen (0 von 49 Patienten).
Kreuzresistenz
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz bei Rilpivirinresistenten HIV-1-Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir oder bei Emtricitabin- oder Tenofovirresistenten Varianten und Rilpivirin gezeigt.
In Zellkultur
Emtricitabin: Emtricitabinresistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin- und Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
Rilpivirinhydrochlorid: Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Aminosäuresubstitution an Reverse-Transkriptase-Positionen, die mit einer NNRTI-Resistenz in Zusammenhang stehen, einschliesslich der am häufigsten vorkommenden Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96%) dieser Stämme. K101P und Y181V/I waren die einzigen Resistenz-assoziierten Substitutionen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.
Tenofovirdisoproxilfumarat: Die K65R- und K70E-Substitutionen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
HIV-1-Patienten, die drei oder mehr Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen (TAMs) exprimierten, darunter auch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Substitution an der Reversen Transkriptase, zeigten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat.
Bei HIV-1-Patienten, die die mit einer Resistenz gegenüber Abacavir/Emtricitabin/Lamivudin assoziierte M184V-Substitution exprimierten, war das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vermindert.
HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N, Y181C oder Rilpivirinassoziierten Substitutionen mit Resistenz gegenüber NNRTIs waren gegenüber Tenofovir empfindlich.
Bei therapienaiven Patienten
In der nachstehenden Tabelle 3 sind die Ergebnisse bezüglich Resistenz, einschliesslich Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs, für Patienten angegeben, die in den Phase-III-Studien (gepoolte Daten aus C209 und C215) Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten und virologisches Versagen entwickelten.
Tabelle 3: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz und Kreuzresistenz (gepoolte Daten) für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

1 Phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (>3,7fache Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe)
2 Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).
Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
In Studie GS-US-264-0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, HIV-1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen mindestens einen der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegenüber Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkung von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie mit 60 gesunden Erwachsenen untersucht. Es wurden 13 Messungen über 24 Stunden im Steadystate durchgeführt. Die Anwendung der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) von Rilpivirinhydrochlorid hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall.
Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt («timematched») nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
Klinische Wirksamkeit
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n = 1368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥5000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).
In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Charakteristika und Ausgangswerte der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert 5,0 log10 Kopien/ml bzw. 5,0 log10 Kopien/ml und die medianen CD4-Zellzahlen lagen bei 247 x 106 Zellen/l bzw. 261 x 106 Zellen/l.
Tabelle 4: Demographische Charakteristika und Ausgangswerte von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten der Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96

Tabelle 5 zeigt eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und des virologischen Versagens, getrennt nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-III-Studien C209 und C215 für Patienten unter Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 96. Die Ansprechrate (bestätigte nicht nachweisbare Viruslast <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zu Woche 96 war zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. Die Inzidenz eines virologischen Versagens war zu Woche 96 im Rilpivirin-Arm höher als im Efavirenz-Arm; die meisten Fälle von virologischem Versagen traten allerdings innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf. Im Efavirenz-Arm waren zu Woche 96 Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen häufiger als im Rilpivirin-Arm.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten haben) zu Woche 48 (primär) und Woche 96

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.
a ITT TLOVR = Intentto-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).
b Der Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1% (95%-Konfidenzintervall -3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.
c Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
e z.B. Lost to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.
Die Kombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml.
Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
Zu Woche 96 traten im Vergleich mit Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster auf. In Tabelle 6 sind die Resistenz-Ergebnisse für Patienten mit gemäss Protokoll definiertem virologischem Versagen und phänotypischer Resistenz zu Woche 96 angegeben:
Tabelle 6: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz (gepoolte Daten der Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung mit Eviplera versagt hatte und die eine Resistenz gegenüber Eviplera entwickelten, wurde im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegenüber anderen zugelassenen NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.
Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten
Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 x 106 Zellen/l (Spanne 42-1484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
Die Behandlungsergebnisse bis Woche 24 sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS-US-264-0106 nach 24 Wochena

a Das Woche-24-Zeitfenster reicht von Tag 127 bis Tag 210 (einschliesslich).
b «Snapshot-Analyse».
c Umfasst Patienten, die im Woche-24-Zeitfenster eine HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml hatten, Patienten, die wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen oder Tod ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.
d Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Woche-24-Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.
e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.
Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1%]).
In der Gruppe von Patienten des SBR-Arms, die ihre Ausgangstherapie 24 Wochen lang beibehalten haben und dann auf Eviplera umgestellt wurden, wiesen 92% (140/152) der Patienten nach 24wöchiger Behandlung mit Eviplera eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml auf; dies entspricht den Woche-24-Ergebnissen bei Patienten, die bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellt wurden.
Zu Woche 48 zeigten 89% (283/317) der bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Eviplera-Arm) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, bei 3% (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml) und bei 8% (26/317) der Patienten lagen für das Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche-48-Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und 16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 x 106 Zellen/l.
7 von 317 Patienten (2%) im Eviplera-Arm und 6 von 152 Patienten (4%) im Arm mit späterer Umstellung setzten die Studienmedikation wegen eines unerwünschten Ereignisses, das während der Behandlung auftrat (treatment-emergent AE, TEAE), endgültig ab. Im SBR-Arm schied dagegen kein Patient wegen eines TEAE vorzeitig aus.
Studie GS-US-264-0111: Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer Umstellung von einem Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-STR auf das Eviplera-STR wurden im Rahmen einer offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten durften zuvor nur Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat als erste antiretrovirale Therapie über mindestens drei Monate erhalten haben und mussten wegen Efavirenz-Unverträglichkeit eine Umstellung der Therapie verlangt haben. Die Patienten mussten über mindestens 8 Wochen vor Studieneintritt eine stabile virale Suppression aufweisen, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten beim Screening eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml haben. Die Umstellung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Eviplera erfolgte ohne Auswaschphase. Bei den 49 Patienten, die mindestens eine Dosis Eviplera erhalten haben, zeigte sich zu Woche 12 und Woche 24 in 100% der Fälle eine anhaltende Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Zu Woche 48 hielt die Suppression bei 94% (46/49) der Patienten weiterhin an, während bei 4% (2/49) der Patienten virologisches Versagen beobachtet wurde (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml). Für einen Patienten (2%) lagen im Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor; die Studienmedikation wurde wegen eines Prüfplanverstosses (d.h. aus anderen Gründen als unerwünschte Ereignisse oder Tod) abgesetzt, und der letzte verfügbare HIV-1-RNA-Wert lag bei <50 Kopien/ml.