Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml: 18.0 mg Natriumchlorid, davon 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml: 36.0 mg Natriumchlorid, davon 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml: 90.0 mg Natriumchlorid, davon 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
Nur zur Anwendung im stationären Bereich. Die Anwendung von Dexdor muss durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal erfolgen, die für das Management von intensivmedizinisch behandelten Patienten qualifiziert sind.
Dosierung
Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht wird.
Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden, bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexdor über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexdor über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.
Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
Dexdor darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexdor für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine ergänzende Sauerstoffversorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf verabreicht werden. Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.
Dexdor wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexdor wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexdor abgeschätzt werden kann.
Einleitung der prozeduralen Sedierung:
Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
Erhaltungstherapie der prozeduralen Sedierung:
Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen
Normalerweise ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung nötig.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexdor bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.
Art der Anwendung
Dexdor sollte von Fachpersonen angewendet werden, die in der Betreuung von Patienten auf der Intensivpflege geschult sind. Dexdor darf nur als verdünnte, intravenöse Infusion und nur mit einem kontrollierten Infusionsgerät angewendet werden.
Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.

Kontraindikationen

Dexmedetomidin darf nicht angewendet werden bei:
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
·Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
·Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
·Ausgeprägter Bradykardie.
·Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung
Dexdor ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexdor eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexdor beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexdor ambulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von seiner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und mindestens für eine weitere Stunde unter medizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.
Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
Dexdor soll nicht als Bolusdosis gegeben werden. Im intensivmedizinischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfsfall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden, um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.
Manche mit Dexdor behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.
Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung, und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.
Dexdor soll nicht zur Narkoseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
Dexdor wird nicht für die patientenkontrollierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keine ausreichenden Daten vor.
Wenn Dexdor im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexdor, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmassnahmen
Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexdor bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexdor können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexdor jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität (z.B. aufgrund einer Wirbelsäulenverletzung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexdor ausgeprägte hämodynamische Veränderungen aufweisen können.
Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis im intensivmedizinischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.
Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von grösserer Bedeutung sein, die deshalb engmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.
Wegen des erhöhten Risikos einer Hypotonie oder Bradykardie ist bei einer Anwendung von Dexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vorsicht geboten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen, Überdosierung oder verlängerter Wirkdauer aufgrund der reduzierten Clearance von Dexmedetomidin begünstigen.
Patienten mit neurologischen Erkrankungen
Dexdor scheint keine antikonvulsive Wirkung zu besitzen und darf bei Status epilepticus nicht als alleinige Behandlung angewendet werden.
Die Erfahrungen mit Dexdor bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirurgischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexdor kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
Mortalität bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ≤65 Jahren
Die pragmatische, randomisierte und kontrollierte Studie SPICE III mit 3'904 kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation ergab mit Blick auf die 90-Tage-Mortalität insgesamt keinen Unterschied zwischen der Dexmedetomidin- und der Standardtherapie-Gruppe (Mortalität von 29.1 % in beiden Gruppen), sie zeigte jedoch eine Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter auf. Dexmedetomidin war in der Altersgruppe ≤65 Jahren mit einer höheren Mortalität assoziiert als andere Sedativa (Odds Ratio 1.26; 95 % Glaubwürdigkeitsintervall 1.02 bis 1.56). Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar unklar, am stärksten ausgeprägt war diese Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter jedoch in Fällen, in denen Dexmedetomidin früh in hoher Dosis angewendet wurde, um bei Patienten eine tiefe Sedierung zu bewirken, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden. Mit zunehmendem APACHE-II-Score stieg sie an. Bei Anwendung von Dexmedetomidin zur leichten Sedierung war der Effekt auf die Mortalität nicht nachweisbar. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten gegenüber dem erwarteten klinischen Nutzen von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa abgewogen werden.
Sonstige Erkrankungen
Alpha-2-Agonisten wurden selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomidin Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.
Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behandlungsmethoden nicht anspricht.
Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin beendet werden. Die Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin sind Fälle von Diabetes insipidus berichtet worden. Wenn eine Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen und den Serum-Natriumspiegel sowie die Urin-Osmolalität zu überprüfen.
Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml (enthält 7.08 mg Natrium) und Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml (enthält 14.16 mg Natrium) enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle bzw. pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml enthält 35.4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.77 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die gemeinsame Verabreichung von Dexdor mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden erhöht vermutlich die Wirkung dieser Arzneimittel, einschliesslich der sedierenden, anästhetischen und kardiorespiratorischen Effekte.
Eine Reduzierung der Dosis von Dexdor als Begleitmedikation der zusätzlich verabreichten Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioide aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann indiziert sein.
Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In-vitro-Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.
Induktion von Dexmedetomidin in vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 beobachtet. Eine In-vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
Mögliche erhöhte hypotensive und bradykarde Wirkungen müssen bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die diese Wirkungen hervorrufen, beachtet werden.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Dexmedetomidin bei Schwangeren vor.
Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexdor nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexdor eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dexdor hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben, nachdem Dexdor zur prozeduralen Sedierung angewendet worden ist.

Unerwünschte Wirkungen

Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25 %, 15 % und 13 % der Patienten auftreten.
Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen, die bei 1.7 % und 0.9 % der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.
Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase-III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).
·Hypotonie (55 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 30 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
·Atemdepression (38 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 35 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
·Bradykardie (14 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 4 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Daten aus klinischen Studien
Endokrine Erkrankungen:
Nicht bekannt: Diabetes insipidus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie, Hypoglykämie.
Gelegentlich: Metabolische Azidose, Hypalbuminämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie1,2.
Häufig: Myokardischämie oder -infarkt, Tachykardie.
Gelegentlich: AV-Block, vermindertes Herzminutenvolumen, Herzstillstand.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie1, 2, Hypertonie1, 2.
Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Atemdepression2, 3.
Gelegentlich: Dyspnoe, Apnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit2, Erbrechen, Mundtrockenheit2.
Gelegentlich: Abdominale Distension.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Polyurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Entzugserscheinungen, Hyperthermie.
Gelegentlich: Unwirksamkeit des Arzneimittels, Durst.
1 Siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.
2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung.
3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig».
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» behandelt werden.
Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexdor verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrests oder einer Sinuspause. Die Symptome konnten oft durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet.
Hypertonie wurde mit der Gabe von Aufsättigungsdosen assoziiert. Diese Reaktion kann reduziert werden, indem keine Aufsättigungsdosis verabreicht oder die Infusionsgeschwindigkeit oder der Umfang der Aufsättigungsdosis reduziert wird.
Kinder und Jugendliche
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
Anzeichen und Symptome
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, übermässige Sedierung, Atemdepression und Herzstillstand.
Behandlung
In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an.
Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05CM18
Wirkungsmechanismus
Dexmedetomidin ist ein in hohem Masse selektiver α2-Rezeptor-Agonist mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen Eigenschaften. Es hat eine hohe sympatholytische Wirkung durch die reduzierte Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenenden. Die sedativen Effekte werden über eine reduzierte Aktivierung des Locus caeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern im Hirnstamm, vermittelt.
Pharmakodynamik
Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung.
Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet, ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
Klinische Wirksamkeit
Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6 % vs. 64.7 % für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7 % vs. 56.6 % für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf als mit Propofol behandelte Patienten.
In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexdor signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
Sedierung bei diagnostisch oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vor und/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:
Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 % bis 57 %) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 % bis 48 %), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3.1 mg (95 % CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2.7 mg (95 % CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43 % (95 % CI: 23 % bis 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1.8 mg (95 % CI: -2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin wurden gemäss einer kurzfristigen intravenösen Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden und einer langfristigen Infusion an einer intensivmedizinisch behandelten Population getestet.
Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).
Dexmedetomidin bindet zu 94 % an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
Metabolismus
Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
Elimination
Nach der i. v.-Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34 % der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14.5 % der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid-Metaboliten entsprachen jeweils 1.1 bis 7.7 % der Dosis. Weniger als 1 % der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28 % der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede bezüglich Alter und Geschlecht festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5 % bei gesunden Probanden bis zu 17.9 % bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59 %, 51 % bzw. 32 % gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
Kinder und Jugendliche
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Sicherheit, Toxizität und Genotoxizität einzelner und wiederholter Gaben lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichtem Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dexdor soll nur mit den unter «Hinweise zur Handhabung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexdor vor der Anwendung nicht gemischt werden.
Haltbarkeit
Haltbarkeit des Konzentrats
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der zubereiteten Lösungen
Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Die gebrauchsfertige Lösung muss während der Applikation nicht vor Licht geschützt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Die Ampullen oder Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.
Herstellung der Lösung
Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:

Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:

Leicht schütteln, um das Arzneimittel ausreichend zu mischen.
Parenteralia müssen vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.
Nicht gebrauchte Lösung oder Abfallmaterial sollte fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62183 (Swissmedic).

Packungen

Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml Ampulle: Packungen à 5 und 25 Ampullen (A).
Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A).
Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, Zug.

Stand der Information

Januar 2022.