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Fachinformation zu Zoledronat Osteo Labatec®:Labatec Pharma SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BA08
Wirkungsmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
Pharmakodynamik
Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an und zwar vorzugsweise – wie andere Bisphosphonate – an Stellen mit hohem Knochenumbau. Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.
In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung, Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen. Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.
Klinische Wirksamkeit
Postmenopausale Osteoporose
Hauptstudie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ergebnisse waren bei Zoledronsäure 3.3% vs. Placebo 10.9%, (p<0.0001, RR 0.30 (CI 0.24, 0.38)).
Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Zoledronsäure-Patientinnen verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).
Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%, an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.
Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).
Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0.01).
Verlängerungsstudie
In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6-Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen
Hauptstudie
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der Menopause, wurde Zoledronsäure als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten 500 bis 1'200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.
Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.
Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.
Die Marker für den Knochenumbau (Knochenresorption b-CTx und Knochenbildung BSAP, P1NP) wurden bei 571 Patientinnen untersucht. Es fand sich eine Reduktion bei allen Markern.
Prävention klinischer Frakturen nach Schenkelhalsfraktur
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
Durch Behandlung mit Zoledronsäure wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.
Die Gesamtmortalität betrug in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.
Die Behandlung mit Zoledronsäure führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.
Behandlung der Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden Vergleichsstudie vs. Alendronat 1× wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren (mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.
Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronsäure 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.
Behandlung und Prävention der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose
In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Zoledronsäure mit Risedronat verglichen.
Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronsäure-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0.03).
Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Zoledronsäure und 11 Risedronat), Knochenbiopsien entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.
Morbus Paget
Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.

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