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Fachinformation zu Bosulif®:Pfizer AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA04
Wirkungsmechanismus
Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
Pharmakodynamik
In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) (Studie BFORE, B1871053)
In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (Pivotalstudie B1871006, Verlängerungsstudie B1871040)
In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
Patienten, die am Ende der Phase-1/2-Studie (B1871006) immer noch Bosutinib erhielten und laut Beurteilung durch den Prüfarzt einen Nutzen aus der Bosutinib-Behandlung zogen, sowie Patienten, welche die Bosutinib-Behandlung im Rahmen der Phase-1/2-Studie bereits abgebrochen hatten und in der langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben waren oder welche die Phase-1/2-Studie abgeschlossen hatten, kamen für die Aufnahme in die Verlängerungsstudie (B1871040) infrage. Jeder Patient blieb in der Verlängerungsstudie entweder in der Bosutinib-Gruppe oder in der Gruppe zur langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben, bis der letzte Patient die 10-jährige Nachbeobachtungsdauer ab dem Datum der Verabreichung seiner ersten Bosutinib-Dosis im Rahmen der Phase-1/2-Studie erreicht hatte.
Wirksamkeitsendpunkte der Verlängerungsstudie waren die Dauer des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, die Transformation in die AP oder BP, das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die Wirksamkeitsbewertungen schlossen Daten aus der abgeschlossenen Verlängerungsstudie ein.
Patienten mit CML in der CP
Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
Patienten mit CML in der AP und BP
Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase

Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt

Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt

Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt

Blastenkrise, mindestens mit Imatinib vorbehandelt

Kumulatives zytogenetisches Ansprechena

n=262

n=112

n=72

n=54

MCyR, % (95%-KI)

59.9 (53.7, 65.9)

42.0 (32.7, 51.7)

40.3 (28.9, 52.5)

37.0 (24.3, 51.3)

CCyR, % (95%-KI)

49.6 (43.4, 55.8)

32.1 (23.6, 41.6)

30.6 (20.2, 42.5)

27.8 (16.5, 41.6)

Zeit bis zum MCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen

12.3 (4.0, 346.0)

12.3 (3.9, 550.6)

12.0 (3.9, 144.7)

8.2 (3.9, 25.1)

Dauer des MCyRb

n=157

n=47

n=29

n=20

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)

70.7 (63.1, 78.3)

66.6 (51.5, 81.7)

40.8 (20.9, 60.7)

21.2 (0.1, 42.3)

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)

65.3 (56.6, 74.0)

55.3 (36.3, 74.4)

40.8 (20.9, 60.7)

NE

Median, Wochen (95%-KI)

NR

NR

84.0 (24.0, NE)

29.1 (11.9, 38.3)

Zeit bis zum CCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen

24.0 (7.7, 240.6)

24.0 (11.6, 216.0)

23.8 (4.1, 120.0)

8.4 (3.9, 25.1)

Dauer des CCyRb

n=130

n=36

n=22

n=15

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)

69.7 (61.3, 78.2)

54.4 (36.7, 72.1)

40.0 (18.5, 61.5)

24.9 (0.9, 48.9)

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)

63.4 (54.0, 72.8)

40.8 (22.0, 59.6)

40.0 (18.5, 61.5)

NE

Median, Wochen (95%-KI)

NR

252.0 (24.0, NE)

72.0 (36.1, NE)

20.0 (9.1, 29.6)

Übergang in die AP/BPc

n=284

n=119

n=79

NA

Übergang während der Behandlung, n

15

5

3

Progressionsfreies Überlebenc

n=284

n=119

n=79

n=64

CumInc zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)d

19.7 (15.6, 24.9)

24.4 (17.8, 33.4)

41.8 (32.2, 54.2)

67.2 (56.6, 79.7)

CumInc zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)d

23.9 (19.5, 29.5)

26.9 (20.0, 36.2)

41.8 (32.2, 54.2)

NE

Gesamtüberlebenc

n=284

n=119

n=79

n=64

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)

83.5 (78.7, 88.3)

74.1 (64.8, 83.4)

58.5 (46.9, 70.2)

22.5 (7.1, 37.9)

K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)

71.5 (64.4, 78.7)

60.4 (47.2, 73.7)

50.7 (36.5, 65.0)

22.5 (7.1, 37.9)

Median, Monate (95% KI)

NR

NR

NR

10.9 (8.7, 19.7)

Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020.
Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenzinsitu-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war.
Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz.
a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate.
b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten.
c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten.
d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis.

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