Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
QTc-Verlängerung
Patienten unter Caprelsa zeigten ein verlängertes QT-Intervall. Anhaltende QTc-Verlängerung, Torsades de Pointes, ventrikuläre Tachykardie oder plötzliche Todesfälle (sudden death) wurden beobachtet. Caprelsa sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie oder Long-QT-Syndrom eingesetzt werden. Vor Beginn und regelmässig über die Dauer der Behandlung sind EKG und Elektrolyte zu kontrollieren, zunächst nach 2–4 und nach 8–12 Wochen und dann in 3–monatigen Abständen. Patienten, deren QTc-Intervall (frequenzkorrigiertes QT-Intervall) dauerhaft über 480 ms liegt, sollten nicht mit Caprelsa behandelt werden. Caprelsa darf nicht an Patienten mit anamnestisch bekannter Torsades de Pointes und weiter bestehendem Risiko verabreicht werden. Ebenso dürfen Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder frischem Myokardinfarkt nicht mit Caprelsa behandelt werden.
Caprelsa darf nicht mit QT verlängernden Arzneimitteln zusammen verabreicht werden (z.B. Azithromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Erythromycin, Gatifloxazin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Fluoxetin, Sertralin, Ondansetron u. a.).
Die Koadministration mit Ondansetron bei gesunden Probanden hat nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib, führt aber zu einer additiven Wirkung auf die QTc-Verlängerung von ca. 10 ms.
Präklinisch wurden ebenfalls additive Wirkungen bei zusätzlicher Gabe von Ondansetron beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
Je nach klinischer Indikation können häufigere Kontrollen von EKG und Elektrolyten erforderlich sein.
Der Serum-Kaliumspiegel ist auf 4 mval/l oder höher, der Serum-Magnesium- und der Serum-Kalziumspiegel im Normbereich zu halten, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu vermindern.
Bei Patienten, die ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms aufweisen, sollte Caprelsa abgesetzt werden. Die Behandlung mit Caprelsa kann eventuell bei reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, wenn das QT-Intervall im Elektrokardiogramm dauerhaft auf den Ausgangswert zurückgegangen ist.
Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs) und andere Hautreaktionen
SCARs, einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Vandetanib berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung müssen Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN muss die Behandlung mit Vandetanib unterbrochen und der Patient an einen Facharzt zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Sollte sich der Verdacht auf SJS oder TEN bestätigen, ist Vandetanib dauerhaft abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen (sofern angemessen).
Hinsichtlich der beim Tier nachgewiesenen Effekte auf die Wundheilung siehe «Präklinische Daten».
Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhalten hatten. Aufgrund des potenziellen Risikos phototoxischer Reaktionen, die mit der Behandlung mit Vandetanib in Zusammenhang stehen, müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen (wie das Tragen von Schutzkleidung und/oder das Auftragen von Sonnenschutzmitteln) getroffen werden, um eine Exposition gegenüber der Sonne zu vermeiden.
Leichte bis mässige Hautreaktionen können symptomatisch oder mittels Dosisreduktion bzw. Therapieabbruch behandelt werden.
Diarrhö
Zur Behandlung von Diarrhö werden die üblichen Mittel gegen Diarrhö empfohlen. Neben den routinemässig geplanten Kontrollen (siehe Long-QT-Syndrom) sollte eine Überwachung der Serum-Elektrolyte erfolgen. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3 - 4) muss die Behandlung bis zur Besserung unterbrochen werden. Anschliessend kann die Behandlung mit Caprelsa bei reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
Hypertonie
Bei Patienten unter Behandlung mit Caprelsa wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krisen, beobachtet; die Patienten sind entsprechend zu überwachen. Bei medikamentös nicht ausreichend kontrollierbarer Hypertonie muss die Behandlung mit Caprelsa so lange unterbrochen werden, bis eine zufriedenstellende Blutdruckkontrolle erreicht ist. Unter Umständen ist eine Dosisreduktion erforderlich.
Aneurysmaruptur und Arteriendissektion
Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen fördern. Bei Patienten mit einschlägigen Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder einem Aneurysma in der Anamnese ist dieses Risiko sorgfältig abzuwägen, bevor eine Behandlung mit Vandetanib eingeleitet wird.
Herzinsuffizienz
Unter Caprelsa wurde eine Verschlechterung oder das Auftreten einer Herzinsuffizienz beobachtet. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Caprelsa abzubrechen. Die Herzinsuffizienz ist nach dem Absetzen von Caprelsa nicht in allen Fällen reversibel und nahm bisweilen einen tödlichen Verlauf.
Erhöhte Leberenzyme
Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte treten bei Patienten unter Caprelsa häufig auf. Meist normalisieren sich die Werte im weiteren Verlauf der Behandlung mit Caprelsa oder nach einer 1- bis 2wöchigen Behandlungsunterbrechung. Während der Behandlung mit Caprelsa empfiehlt sich die regelmässige Kontrolle der Alanin-Aminotransferase-Konzentrationen.
Interstitielle Pneumonitis
Unter Behandlung mit Caprelsa traten Fälle von interstitieller Pneumonitis (ILD) auf, bisweilen mit Todesfolge. Wenn ein Patient respiratorische Beschwerden wie Atemnot, Husten und Fieber zeigt, sollte Caprelsa abgesetzt und den Symptomen unverzüglich nachgegangen werden. Bestätigt sich der Verdacht auf ILD, ist die Behandlung mit Caprelsa ganz abzubrechen und eine angemessene Therapie einzuleiten.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Das Posteriore Reversible Enzephalopathie-Syndrom (RPLES), ein mittels MRT des Gehirns diagnostizierbares Syndrom mit subkortikalem vasogenem Ödem, wurde unter kombinierter Therapie mit Caprelsa beobachtet. Das Risiko für die Entwicklung dieses Syndroms ist bei allen Patienten zu berücksichtigen, die Konvulsionen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder mentale Funktionsstörungen aufweisen.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombopenie, Müdigkeit, fluktuierenden neurologischen Symptomen, reduzierter Nierenfunktion und Fieber ist eine TMA-Diagnose in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Vandetanib muss bei Patienten, die eine TMA entwickeln, unterbrochen werden, und eine sofortige Behandlung ist erforderlich. Es wurde beobachtet, dass die TMA nach Behandlungsabbruch reversibel war.
Niereninsuffizienz
Bei mit Vandetanib behandelten Patienten wurden Fälle von Niereninsuffizienz berichtet. Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es können Dosisunterbrechungen, Anpassungen oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von <50 bis ≥30 ml/min) muss die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Anwendung von Vandetanib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
Für Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Informationen vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Beeinträchtigte Wundheilung
Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Vandetanib auf die Wundheilung durchgeführt. Eine beeinträchtigte Wundheilung kann bei Patienten auftreten, die den VEGF-Signalweg hemmende Medikamente erhalten, und wurde ebenso bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhielten. Auch wenn die Daten zum optimalen Abstand eines Behandlungsabbruchs vor einem geplanten operativen Eingriff begrenzt sind, sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme von Vandetanib mindestens 4 Wochen vor einem operativen Eingriff in Betracht gezogen werden. Vandetanib darf während mindestens 2 Wochen nach einem grösseren operativen Eingriff nicht verabreicht werden, bis eine ausreichende Wundheilung erreicht ist. Die Entscheidung, die Behandlung mit Vandetanib nach einem grösseren operativen Eingriff wieder aufzunehmen, muss auf Basis der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung getroffen werden.
Augen
Okuläre Ereignisse wie Verschwommensehen wurden häufig beobachtet. Vandetanib wird in der Retina eingelagert. Vor Beginn der Behandlung und in 6-monatlichen Abständen sollten Augenhintergrunduntersuchungen durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. In den klinischen Studien wurden Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) nachgewiesen. Bei Auftreten von Sehstörungen sollte daher eine ophthalmologische Kontrolluntersuchung durchgeführt werden.