Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01LA05
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.
Aflibercept wird durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.
Wirkungsmechanismus
Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.
Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF-Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.
In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV-Läsionen rückgängig.
Pharmakodynamik
Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
Die nAMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intraretinale Blutungen verursachen, was einen Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.
In die PULSAR-Studie wurden Patienten mit therapienaiver nAMD aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
In der gepoolten Gruppe der Patienten, die mit HDQ12 oder HDQ16 behandelt wurden, betrug die Abnahme der CNV-Läsionsgrösse (LS-Mittelwert; basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen [MMRM]) nach 12 Wochen -1,63 mm² verglichen mit -1,17 mm² für Patienten, die mit 2Q8 behandelt wurden.
In der gepoolten Gruppe der Patienten, die mit HDQ12 oder HDQ16 behandelt wurden, betrug die Abnahme der Gesamtläsionsfläche (LS-Mittelwert; basierend auf einem MMRM) nach 12 Wochen -0,55 mm² verglichen mit -0,30 mm² für Patienten, die mit 2Q8 behandelt wurden.
Nach 48 Wochen war die Gesamtläsionsfläche bei den mit HDQ12 und HDQ16 behandelten Patienten verringert und zeigte bei den mit 2Q8 behandelten Patienten eine minimale Zunahme.
Die Verringerung der Gesamtläsionsfläche blieb bei Patienten, die mit HDQ12 und HDQ16 behandelt wurden, im Allgemeinen bis Woche 96 bestehen.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Das diabetische Makulaödem ist durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren charakterisiert, die zum Verlust der Sehschärfe führen können.
In die PHOTON-Studie wurden Patienten mit DME aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhält-nis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Klinische Wirksamkeit
Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 8 mg wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mit therapienaiver nAMD untersucht. Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob die Behandlung mit Eylea 8 mg in Abständen von 12 oder 16 Wochen bei Patienten mit nAMD zu einer nicht unterlegenen BCVA-Veränderung im Vergleich zu Eylea 2 mg alle 8 Wochen führt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Behandlung mit Eylea 2 mg oder einem anderen Anti-VEGF-Präparat im kontralateralen Auge erhalten.
Ab Woche 52 war eine Verlängerung des Intervalls in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe möglich, und die Entscheidung darüber wurde nach visuellen und anatomischen Kriterien getroffen.
Das Patientenalter lag im Bereich von 50 bis 96 Jahren mit einem Mittelwert von 74,5 Jahren.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Letter Score (Nichtunterlegenheit mit einer Grenze von 4 Buchstaben).
Es zeigte sich, dass die Behandlung mit HDQ12 und HDQ16 der Behandlung mit 2Q8 nicht unterlegen und klinisch gleichwertig in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt «mittlere Veränderung der BCVA nach 48 Wochen» und des wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkts «mittlere Änderung des BCVA in Woche 60» war. Der Behandlungseffekt mit Eylea 8 mg auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 bestehen.
Weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirksamkeitsresultate der PULSAR-Studie

A) LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit Messung des Ausgangswertes der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariable, Behandlungsgruppe als Faktor, Visite und Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) als fixe Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite sowie für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B) Absolute Differenz ist Eylea HDQ12 bzw. HDQ16-Gruppe minus 2Q8-Gruppe.
C) Mantel-Haenszel-gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) und KI berechnet durch normale Approximation
D) Vollständiges Analysekollektiv
E) Sicherheitsanalyse-Kollektiv; Patienten als Completer für jeweiligen Zeitpunkt betrachtet
KI: Konfidenzintervall, ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, LOCF: Last Observation Carried Forward, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), MMRM: Gemischtes Modell für wiederholte Messungen, SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
Die Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.
Die Wirksamkeitsresultate in auswertbaren Subgruppen nach Alter, Geschlecht, geografischer Region, ethnischer Abstammung, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp entsprachen den Resultaten in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit blieb im Allgemeinen bis Woche 96 erhalten.
Bis Woche 60 wurde bei 43,1 % der Patienten in der HDQ12-Gruppe das Behandlungsintervall auf 16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der HDQ16-Gruppe wurde das Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
In Woche 96 hatten in den gepoolten HDQ12- und HDQ16-Gruppen 71,0 % der Patienten Behandlungsintervalle von ≥16 Wochen erreicht, 46,8 % der Patienten hatten Behandlungsintervalle von ≥20 Wochen erreicht und 27,8 % der Patienten hatten Behandlungsintervalle von 24 Wochen erreicht, wobei die visuellen und anatomischen Ergebnisse gehalten werden konnten.
Die Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) Injektionen. Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) Injektionen.
Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) bzw. 13,0 (12,8) Injektionen.
Ältere Patienten
Etwa 92% (309/335) und 87% (295/338) der für die HDQ12- bzw. die HDQ16-Gruppe randomisierten Patienten waren 65 Jahre alt oder älter und etwa 51% (172/335) bzw. 51% (171/338) waren 75 Jahre alt oder älter.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 8 mg wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DME untersucht. Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob die Behandlung mit Eylea 8 mg in Abständen von 12 oder 16 Wochen im Vergleich zu Eylea 2 mg alle 8 Wochen zu einer nicht unterlegenen BCVA-Veränderung führt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Behandlung mit Eylea 2 mg im kontralateralen Auge erhalten.
Ab Woche 52 war eine Verlängerung des Intervalls in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe möglich, und die Entscheidung darüber wurde nach visuellen und anatomischen Kriterien getroffen.
Das Patientenalter lag im Bereich von 24 bis 90 Jahren mit einem Mittelwert von 62,3 Jahren.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Letter Score (Nichtunterlegenheit mit einer Grenze von 4 Buchstaben).
Es zeigte sich, dass die Behandlung mit Eylea 8 mg (HDQ12- und HDQ16-Gruppe) der Behandlung mit Eylea 2 mg (2Q8) nicht unterlegen und klinisch gleichwertig in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt «mittlere Veränderung der BCVA nach 48 Wochen» und den wichtigen sekundären Endpunkt «mittlere Veränderung des BCVA in Woche 60» war. Der Behandlungseffekt mit Eylea 8 mg auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 bestehen.
Weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirksamkeitsresultate der PHOTON-Studie

A) LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit Messung des Ausgangswertes der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariable, Behandlungsgruppe als Faktor, Visite und Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) als fixe Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite sowie für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B) Absolute Differenz ist Eylea HDQ12 bzw. HDQ16-Gruppe minus 2Q8-Gruppe.
C) Mantel-Haenszel-gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) und KI berechnet durch normale Approximation
D) Vollständiges Analysekollektiv
E) Sicherheitsanalyse-Kollektiv; Patienten als Completer für jeweiligen Zeitpunkt betrachtet
KI: Konfidenzintervall, LOCF: Last Observation Carried Forward, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
Die Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.
Die Wirksamkeitsresultate in auswertbaren Subgruppen nach Alter, Geschlecht, geografischer Region, ethnischer Abstammung, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige DME-Therapie entsprachen den Resultaten in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit blieb im Allgemeinen bis Woche 96 erhalten.
Bis Woche 60 wurde bei 42,6 % der Patienten in der HDQ12-Gruppe das Behandlungsintervall auf 16 Wochen verlängert, und bei 34,2% der Patienten in der HDQ16-Gruppe wurde das Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
In Woche 96 hatten in den gepoolten HDQ12- und HDQ16-Gruppen 72,4 % der Patienten Behandlungsintervalle von ≥16 Wochen erreicht, 44,3 % der Patienten hatten Behandlungsintervalle von ≥20 Wochen erreicht und 26,8 % der Patienten hatten Behandlungsintervalle von 24 Wochen erreicht, wobei die visuellen und anatomischen Ergebnisse gehalten werden konnten.
Die Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abgeschossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) Injektionen.
Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) Injektionen.
Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) von 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) bzw. 14,0 (13,8) Injektionen.
Ältere Patienten
Etwa 44% (143/328) und 44% (71/163) der für die HDQ12- bzw. HDQ16-Gruppe randomisierten Patienten waren 65 Jahre alt oder älter und etwa 11% (36/328) bzw. 14% (14/163) waren 75 Jahre alt oder älter.