Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Gabe wurden toxische Wirkungen nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der klinischen Dosis liegt, was auf eine begrenzte Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Bei Affen wurden unter intravitrealer Behandlung mit Aflibercept bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des Atemwegsepithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept war basierend auf Cmax und AUC etwa 42- bzw. 29-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen war die systemische Exposition basierend auf Cmax und AUC 5,2- bzw. 3,3-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten.
Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potenzial von Aflibercept durchgeführt.
Eine Wirkung von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung wurde in embryofetalen Entwicklungsstudien an trächtigen Kaninchen mit intravenösen (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Verabreichung gezeigt. Der maternale NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryofetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept basierend auf Cmax und der kumulativen AUC etwa 1,7- bzw. 0,9-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde im Rahmen einer 6-monatigen Studie an Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept in Dosen im Bereich von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit veränderten Spiegeln der weiblichen Fortpflanzungshormone und Veränderungen in Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg etwa 606- bzw. 91-mal höher als die mittels Populations-PK geschätzte Exposition bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Alle Veränderungen waren reversibel.